Cząsteczka adhezji komórkowej
Cząsteczki adhezji komórkowej ( CAM ) to podzbiór białek powierzchniowych komórki, które biorą udział w wiązaniu komórek z innymi komórkami lub z macierzą pozakomórkową (ECM) w procesie zwanym adhezją komórkową. Zasadniczo CAM pomagają komórkom przylegać do siebie i do otoczenia. CAM są kluczowymi składnikami w utrzymaniu struktury i funkcji tkanki. U w pełni rozwiniętych zwierząt molekuły te odgrywają integralną rolę w generowaniu siły i ruchu, a co za tym idzie w zapewnieniu, że narządy mogą normalnie wykonywać swoje funkcje. Oprócz pełnienia funkcji „kleju molekularnego”, CAM odgrywają ważną rolę w komórkowych mechanizmach wzrostu, hamowania kontaktowego i apoptozy. Nieprawidłowa ekspresja CAM może skutkować szerokim zakresem patologii, od odmrożeń po raka.
Struktura
CAM są zazwyczaj jednoprzebiegowymi receptorami transbłonowymi i składają się z trzech konserwatywnych domen: domeny wewnątrzkomórkowej, która oddziałuje z cytoszkieletem , domeny transbłonowej i domeny zewnątrzkomórkowej. Białka te mogą oddziaływać na kilka różnych sposobów. Pierwsza metoda polega na wiązaniu homofilnym , w którym CAM wiążą się z tymi samymi CAM. Są również zdolne do wiązania heterofilnego , co oznacza, że CAM na jednej komórce będzie wiązać się z różnymi CAM na innej komórce.
Rodziny CAM
Istnieją cztery główne nadrodziny lub grupy CAM: nadrodzina immunoglobulin cząsteczek adhezyjnych ( IgCAM ), kadheryny , integryny i nadrodzina białek domen lektynopodobnych typu C ( CTLD ). Proteoglikany są również uważane za klasę CAM.
Jeden system klasyfikacji obejmuje rozróżnienie między CAM niezależnymi od wapnia i CAM zależnymi od wapnia. CAM i integryny nadrodziny Ig nie zależą od Ca2 + , podczas gdy kadheryny i selektyny zależą od Ca2 + . Ponadto integryny uczestniczą w interakcjach komórka-macierz, podczas gdy inne rodziny CAM uczestniczą w interakcjach komórka-komórka.
Niezależny od wapnia
CAM IgSF
Nadrodzina CAM immunoglobulin (CAM IgSF) jest uważana za najbardziej zróżnicowaną nadrodzinę CAM. Ta rodzina charakteryzuje się domenami zewnątrzkomórkowymi zawierającymi domeny Ig-podobne. Następnie po domenach Ig następują domeny fibronektyny typu III , a IgSF są zakotwiczone w błonie przez ugrupowanie GPI. Ta rodzina jest zaangażowana zarówno w wiązanie homofilne, jak i heterofilne i ma zdolność wiązania integryn lub różnych CAM IgSF. [ potrzebne źródło ]
Zależny od wapnia
Integryny
Integryny , jedna z głównych klas receptorów w ECM, pośredniczą w interakcjach komórka-ECM z kolagenem , fibrynogenem , fibronektyną i witronektyną . Integryny zapewniają istotne powiązania między środowiskiem pozakomórkowym a wewnątrzkomórkowymi szlakami sygnałowymi, które mogą odgrywać role w zachowaniach komórek, takich jak apoptoza , różnicowanie , przeżycie i transkrypcja .
Integryny są heterodimerami , ponieważ składają się z podjednostki alfa i beta. Obecnie istnieje 18 podjednostek alfa i 8 podjednostek beta, które razem tworzą 24 różne kombinacje integryn. W obrębie każdej z podjednostek alfa i beta znajduje się duża domena zewnątrzkomórkowa, domena transbłonowa i krótka domena cytoplazmatyczna. Domena zewnątrzkomórkowa to miejsce, w którym ligand wiąże się za pomocą dwuwartościowych kationów . Integryny zawierają wiele miejsc wiązania kationów dwuwartościowych w domenie zewnątrzkomórkowej). Miejsca wiązania kationów integryn mogą być zajęte przez jony Ca2+ lub Mn2+. Kationy są konieczne, ale niewystarczające, aby integryny przekształciły się z nieaktywnej konformacji wygiętej w aktywną konformację rozszerzoną. Wymagana jest zarówno obecność kationów związanych z wieloma miejscami wiązania kationów, jak i bezpośrednia fizyczna asocjacja z ligandami ECM, aby integryny osiągnęły rozszerzoną strukturę i jednoczesną aktywację. Zatem wzrost zewnątrzkomórkowych jonów Ca2+ może służyć jako primator heterodimeru integryny. Wykazano, że uwalnianie wewnątrzkomórkowego Ca2+ jest ważne dla aktywacji integryny od wewnątrz. Jednak zewnątrzkomórkowe wiązanie Ca2+ może wywierać różne efekty w zależności od rodzaju integryny i stężenia kationu. Integryny regulują swoją aktywność w organizmie poprzez zmianę konformacji. Większość istnieje w stanie spoczynku w stanie niskiego powinowactwa , które można zmienić na wysokie powinowactwo przez zewnętrznego agonistę, który powoduje zmianę konformacyjną w obrębie integryny, zwiększając ich powinowactwo.
Przykładem tego jest agregacja płytek krwi ; Agoniści, tacy jak trombina lub kolagen , wprowadzają integrynę w stan wysokiego powinowactwa, co powoduje zwiększone wiązanie fibrynogenu , powodując agregację płytek krwi.
Kadheryny
Kadheryny są homofilnymi glikoproteinami zależnymi od Ca2 +
. Klasyczne kadheryny ( E- , N- i P- ) są skoncentrowane w pośrednich połączeniach komórek , które łączą się z siecią włókien aktynowych poprzez specyficzne białka łączące zwane kateninami .
Kadheryny są godne uwagi w rozwoju embrionalnym. Na przykład kadheryny są kluczowe w gastrulacji do tworzenia mezodermy , endodermy i ektodermy . Kadheryny przyczyniają się również znacząco do rozwoju układu nerwowego. Wyraźna czasowa i przestrzenna lokalizacja kadheryn sugeruje, że cząsteczki te odgrywają główną rolę w procesie stabilizacji synaptycznej . Każda kadheryna wykazuje unikalny wzór dystrybucji w tkankach, który jest dokładnie kontrolowany przez wapń. Zróżnicowana rodzina kadheryn obejmuje nabłonkowe (E-kadheryny), łożyskowe (P-kadheryny), nerwowe (N-kadheryny), siatkówkowe ( R-kadheryny ), mózgowe (B-kadheryny i T-kadheryny) i mięśniowe (M-kadheryny). kadheryny). Wiele typów komórek wyraża kombinacje typów kadheryny.
Domena zewnątrzkomórkowa ma główne powtórzenia zwane zewnątrzkomórkowymi domenami kadheryny (ECD). Sekwencje zaangażowane w Ca2 +
między ECD są niezbędne do adhezji komórek . Domena cytoplazmatyczna ma określone regiony, w których wiążą się białka kateniny.
selektyny
Selektyny to rodzina heterofilnych CAM, których wiązanie zależy od fukozylowanych węglowodanów , np. mucyn . Trzech członków rodziny to E-selektyna ( śródbłonek ), L-selektyna ( leukocyty ) i P-selektyna ( płytki krwi ). Najlepiej scharakteryzowanym ligandem dla trzech selektyn jest ligand-1 glikoproteiny selektyny P ( PSGL-1 ), który jest glikoproteiną typu mucyny ulegającą ekspresji na wszystkich krwinkach białych. Selektyny są zaangażowane w kilka ról, ale są szczególnie ważne w układzie odpornościowym, pomagając w naprowadzaniu i przemieszczaniu białych krwinek.
Biologiczna funkcja CAM
Różnorodność CAM prowadzi do zróżnicowanej funkcjonalności tych białek w warunkach biologicznych. Jednym z CAMS, które są szczególnie ważne w zasiedlaniu limfocytów, jest adresowanie . Zasiedlanie limfocytów jest kluczowym procesem zachodzącym w silnym układzie odpornościowym. Kontroluje proces krążenia limfocytów przylegających do poszczególnych regionów i narządów ciała. Proces ten jest w dużym stopniu regulowany przez cząsteczki adhezji komórkowej, w szczególności przez adresynę znaną również jako MADCAM1. Antygen ten jest znany ze swojej roli w tkankowo-specyficznej adhezji limfocytów do żyłek o wysokim śródbłonku. Poprzez te interakcje odgrywają kluczową rolę w organizowaniu krążących limfocytów.
Funkcja CAM w przerzutach raka, stanach zapalnych i zakrzepicy sprawia, że jest to realny cel terapeutyczny, który jest obecnie rozważany. Na przykład blokują zdolność przerzutowych komórek nowotworowych do wynaczynienia i powrotu do drugorzędnych miejsc. Zostało to pomyślnie wykazane w przypadku czerniaka z przerzutami, który nacieka do płuc. U myszy, gdy jako leczenie zastosowano przeciwciała skierowane przeciwko CAM w śródbłonku płuc, nastąpiło znaczne zmniejszenie liczby miejsc przerzutów.
