kadheryna T

CDH13
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów:
Identyfikatory
, CDHH, P105, kadheryna 13
Identyfikatory zewnętrzne
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Kadheryna T , znana również jako kadheryna 13, H-kadheryna (serce) i CDH13 , jest wyjątkowym członkiem nadrodziny białek kadheryny , ponieważ nie ma domen przezbłonowych i cytoplazmatycznych wspólnych dla wszystkich innych kadheryn i zamiast tego jest zakotwiczona w komórce błona plazmatyczna przez kotwicę GPI .

W przeciwieństwie do klasycznych kadheryn, które są niezbędne do adhezji komórka-komórka , dynamicznej regulacji procesów morfogenetycznych zarodków i integralności tkanek w organizmach dorosłych oraz pełnią funkcję receptorów błonowych pośredniczących w odbieraniu sygnałów z przestrzeni pozakomórkowej, aktywują małe GTPazy i beta-kateninę/ Wnt i odgrywa ważną rolę w dynamicznej reorganizacji cytoszkieletu , kadheryna T zakotwiczona w GPI nie ma bezpośredniego kontaktu z cytoszkieletem i dlatego nie bierze udziału w adhezji komórka-komórka. Zamiast tego jest zaangażowany w hormonu lipoprotein o małej gęstości (LDL) na mobilizację Ca 2+ i zwiększoną migrację komórek, jak również zmiany fenotypowe. Dokładni partnerzy sygnałowi i białka adaptorowe rozpoznawane przez kadherynę T pozostają do wyjaśnienia.

Pośrednictwo wewnątrzkomórkowej sygnalizacji w komórkach naczyniowych

Chociaż kadheryna T może pośredniczyć w słabej adhezji w testach agregacji in vitro , brak domeny wewnątrzkomórkowej sugeruje, że kadheryna T nie bierze udziału w stabilnej adhezji komórka-komórka. In vivo kadherynę T wykryto na wierzchołkowej powierzchni komórek nabłonka jelitowego kurcząt . W hodowlach transfekowanych komórek MDCS ekspresja kadheryny T była również wierzchołkowa, podczas gdy N-kadheryna zlokalizowana podstawno-bocznie odpowiadała strefie kontaktów komórkowych.

Zaproponowano rozkład kadheryny T na powierzchni komórek wierzchołkowych, aby prawdopodobnie nadać kadherynie T funkcje rozpoznawania. W konfluentnych hodowlach komórek naczyniowych kadheryna T była równomiernie rozmieszczona na całej powierzchni komórki, w przeciwieństwie do kadheryny VE , która była ograniczona do połączeń komórkowych. W migrujących komórkach naczyniowych kadheryna T znajdowała się na krawędzi natarcia, jak wykazano za pomocą mikroskopii konfokalnej . Dystrybucja kadheryny T na błonie komórkowej jest ograniczona do tratw lipidowych gdzie kolokalizuje się z cząsteczkami przekazującymi sygnał. Dane te silnie implikują kadherynę T w sygnalizacji wewnątrzkomórkowej, a nie w adhezji.

Badając efekty sygnalizacyjne lipoprotein o niskiej gęstości (LDL) w mięśniach gładkich naczyń (VSMC), wyizolowano kadherynę T i zidentyfikowano ją jako nowy receptor LDL przy użyciu środka ludzkiej aorty i metody blottingu ligandowego. Właściwości kadheryny T jako receptora LDL znacznie różniły się od znanych obecnie typów receptorów LDL. Wiązanie LDL z kadheryną T prowadzi do aktywacji kinazy tyrozynowej Erk 1/2 i translokacji jądrowej NF-kappaB .

Nadekspresja kadheryny T w komórkach EC ułatwia spontaniczną migrację komórek, powstawanie włókien stresowych i zmianę fenotypu ze spoczynkowego na promigracyjny. Ekspresja kadheryny T skutkuje wywołaną przez LDL migracją komórek wykazujących ekspresję kadheryny T w porównaniu z kontrolą. Jest prawdopodobne, że kadheryna T reguluje migrację komórek i fenotyp poprzez aktywację małych białek G z następczą aktyną reorganizacja. Aktywacja RhoA/ROCK jest niezbędna do kurczenia się komórek, montażu włókien stresowych i hamowania rozprzestrzeniania się, podczas gdy Rac jest wymagana do tworzenia wypukłości błony i bogatych w aktynę lamellopodiów na krawędzi natarcia migrujących komórek.

Funkcje w układzie naczyniowym

Funkcja kadheryny T in situ , w normalnych warunkach iw patologii jest nadal w dużej mierze nieznana. T-kadheryna ulega silnej ekspresji w sercu, ścianie aorty, neuronach kory mózgowej i rdzenia kręgowego , a także w małych naczyniach krwionośnych w śledzionie i innych narządach.

Ekspresja kadheryny T jest zwiększona w zmianach miażdżycowych i restenozie po angioplastyce — stanach związanych z patologiczną angiogenezą . Ekspresja kadheryny T jest zwiększona w EC, perycytach i VSMC zmian miażdżycowych.

Ekspresja kadheryny T w ścianie tętnicy po angioplastyce balonowej koreluje z późnymi etapami tworzenia nowej błony wewnętrznej i jednocześnie ze szczytem proliferacji i różnicowania komórek naczyniowych. Jej wysoka ekspresja występuje w vasa vasorum przydanki uszkodzonych tętnic, co sugeruje udział kadheryny T w procesach angiogenezy po uszkodzeniu naczynia. Dane te sugerują, że kadheryna T bierze udział w regulacji funkcjonowania i przebudowie naczyń; jednak dokładna rola kadheryny T w neointimy i rozwoju miażdżycy jest słabo poznana.

LDL nie jest jedynym ligandem dla kadheryny T. Zasugerowano, że kompleksy adiponektyny o dużej masie cząsteczkowej (HMW) są specyficznym ligandem dla kadheryny T. Adiponektyna ( białko związane z dopełniaczem adipocytów o masie 30 kDa ) jest cytokiną wytwarzaną przez tkankę tłuszczową, a jej niedobór jest związany z zespołem metabolicznym, otyłością, cukrzycą typu II i miażdżycy. Wiązanie adiponektyny z kadheryną T na komórkach naczyniowych jest związane z aktywacją NF-kappa B. Dwa błonowe receptory adiponektyny o odległej homologii z siedmioma transbłonowymi receptorami sprzężonymi z białkiem G, a mianowicie AdipoR1 i AdipoR2, zostały zidentyfikowane w kilku tkankach, ale Uniwersytet Tokijski ogłosił, że rozpoczyna dochodzenie w sprawie anonimowych twierdzeń dotyczących sfabrykowanych i sfałszowanych danych na temat identyfikacja AdipoR1 i AdipoR2 w 2016 roku.

Regulacja wzrostu komórek

In vitro kadheryna T bierze udział w regulacji wzrostu, przeżycia i proliferacji komórek. W hodowanych VSMC i pierwotnych astrocytach ekspresja kadheryny T zależy od stanu proliferacji z maksimum w konfluencji, co sugeruje regulację wzrostu komórek przez hamowanie kontaktowe. Znane mitogeny, takie jak płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF)-BB, naskórkowy czynnik wzrostu (EGF) lub insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF) wywołują odwracalny, zależny od dawki i czasu spadek ekspresji kadheryny T w hodowanych VSMC.

Ekspresja kadheryny T prowadzi do całkowitego zahamowania wzrostu guza podskórnego u nagich myszy. Zaszczepienie komórek wykazujących ekspresję kadheryny T na tworzywie sztucznym powleczonym rekombinowanymi fragmentami aminokońcowymi kadheryny T spowodowało zahamowanie wzrostu komórek i stwierdzono, że jest ono związane ze zwiększoną ekspresją p21 . W liniach komórkowych glejaka C6 z niedoborem kadheryny T jej nadekspresja powoduje zahamowanie wzrostu obejmujące wytwarzanie p21CIP1/WAF1 i zatrzymanie G2.

Utrata kadheryny T w komórkach nowotworowych jest związana ze złośliwością nowotworu, inwazyjnością i przerzutami. Zatem progresja guza w raku podstawnokomórkowym , raku płaskonabłonkowym skóry , niedrobnokomórkowym raku płuc (NSCLC), raku jajnika , raku trzustki , raku jelita grubego koreluje z obniżeniem ekspresji kadheryny T. W łuszczycy zwykłej występuje hiperproliferacja keratynocytów koreluje również z obniżeniem ekspresji kadheryny T. Mechanizm supresji kadheryny T jest związany z alleli lub hipermetylacją regionu promotora genu kadheryny T.

Transfekcja T-kadheryno-ujemnych komórek nerwiaka niedojrzałego TGW i NH-12 kadheryną T powoduje utratę mitogennej odpowiedzi proliferacyjnej na stymulację wzrostu naskórkowego czynnika wzrostu (EGF). Ponowna ekspresja kadheryny T w ludzkich komórkach raka piersi (MDAMB435) w hodowli, które pierwotnie nie wykazują ekspresji kadheryny T, powoduje zmianę fenotypu z inwazyjnej na normalną morfologię podobną do nabłonka. Tak więc postawiono hipotezę, że kadheryna T działa jako czynnik hamujący nowotwór; inaktywacja kadheryny T jest związana ze złośliwością guza, inwazyjnością i przerzutami.

Jednak w innych nowotworach ekspresja kadheryny T może sprzyjać wzrostowi guza i przerzutom . W pierwotnych guzach płuc utraty kadheryny T nie przypisywano obecności przerzutów w węzłach chłonnych , aw kostniakomięsakach ekspresja kadheryny T była skorelowana z przerzutami. Ponadto stwierdzono, że nadekspresja kadheryny T jest powszechną cechą ludzkich gwiaździaków wysokiego stopnia i jest związana ze złośliwą transformacją astrocytów. Hetezygotyczność dla NF1 ( nerwiakowłókniakowatość 1) supresor guza powodujący zmniejszone przyleganie i rozprzestrzenianie się oraz zwiększoną ruchliwość również zbiega się z podwyższoną ekspresją kadheryny T.

Dane pokazują, że komórki HUVEC z nadekspresją kadheryny T po zakażeniu adenowirusem szybciej wchodzą w fazę S i wykazują zwiększony potencjał proliferacyjny. Ekspresja kadheryny T wzrasta w HUVEC w warunkach stresu oksydacyjnego , a wytwarzanie reaktywnych form tlenu (ROS) przyczynia się do podwyższonej ekspresji kadheryny T. Nadekspresja kadheryny T w komórkach HUVEC prowadzi do wyższej fosforylacji 3-kinazy fosfatydyloinozytolu ( PIK3) – celu Akt i mTOR – celu p70S6K (regulator szlaku przetrwania), co skutkuje obniżeniem poziomu kaspazy aktywacji i zwiększone przeżycie po ekspozycji na stres oksydacyjny. [ potrzebne wyjaśnienie ] Zasugerowano , że w komórkach naczyniowych kadheryna T pełni rolę ochronną przed apoptozą wywołaną stresem .

Komórki nowotworowe mogą regulować ekspresję genów w rosnących naczyniach i otaczającym zrębie podczas neowaskularyzacji guza. Stwierdzono, że ekspresja kadheryny T była zmieniona w naczyniach guza: w przerzutach raka Lewisa do płuc ekspresja kadheryny T była zwiększona w naczyniach krwionośnych penetrujących guz, podczas gdy kadheryny T nie wykryto w otaczającej tkance guza. W neowaskularyzacji nowotworu raka wątrobowokomórkowego (HCC) kadheryna T jest regulowana w górę w śródbłonku naczyń włosowatych guza komórek, podczas gdy w otaczającej tkance nowotworowej, jak również w prawidłowej wątrobie, nie wykryto kadheryny T. Wykazano, że wzrost ekspresji kadheryny T w komórkach śródbłonka w HCC koreluje z progresją guza. Przypuszczalnie kadheryna T może odgrywać rolę nawigacyjną w rosnących naczyniach nowotworowych, które przy braku hamowania kontaktowego ze strony komórek zrębowych wrastają w otaczającą tkankę nowotworową.

Cząsteczki przewodnie w układzie naczyniowym i nerwowym

T-kadheryna została pierwotnie sklonowana z mózgu zarodka kurzego, gdzie została uznana za negatywną wskazówkę przewodnią dla aksonu ruchowego wystającego przez sklerotom somityczny i prawdopodobnie za migrację komórek grzebienia nerwowego . Jako substrat lub w postaci rozpuszczalnej, kadheryna T hamuje neurytów przez neurony ruchowe in vitro, co potwierdza przypuszczenie, że kadheryna T działa jako cząsteczka ujemnie kierująca w rozwijającym się układzie nerwowym.

Biorąc pod uwagę, że maksymalna ekspresja kadheryny T została zaobserwowana w układzie nerwowym i sercowo-naczyniowym, jest prawdopodobne, że kadheryna T jest również zaangażowana w kierowanie rosnącym naczyniem. Mechanizm negatywnego przewodnictwa w układzie nerwowym, w którym pośredniczy kadheryna T, obejmuje interakcję homofilną i hamowanie kontaktowe; w układzie naczyniowym przypuszcza się, że naczynia krwionośne wykazujące ekspresję kadheryny T unikałyby tkanek wykazujących ekspresję kadheryny T.

Bibliografia

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=T-cadherin&oldid=1118564635 ”