Receptor prostaglandyny DP 2

Identyfikatory
PTGDR2
	, CD294, CRTH2, DL1R, DP2, GPR44, receptor prostaglandyny D2 2
Identyfikatory zewnętrzne
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS
Ontologia genów Funkcja molekularna Komponent komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Receptor ₂ prostaglandyny D2 ( DP2 _. lub CRTH2 ) jest ludzkim białkiem kodowanym przez gen PTGDR2 i GPR44 DP ₂ został również oznaczony jako CD294 ( skupisko różnicowania 294). Należy do klasy receptorów prostaglandyn , które wiążą się z różnymi prostaglandynami i reagują na nie . DP ₂ wraz z receptorem prostaglandyny DP1 są receptorami dla prostaglandyny D2 (PGD2). Aktywacja DP2 _przez PGD2 lub inne ligandy pokrewnych receptorów jest związana z pewnymi reakcjami fizjologicznymi i patologicznymi, szczególnie tymi związanymi z alergią i stanem zapalnym, w modelach zwierzęcych i pewnych chorobach ludzkich.

Gen

Gen PTGDR2 znajduje się na ludzkim chromosomie 11 w pozycji q12.2 (tj. 11q12.2). Składa się z dwóch intronów i trzech egzonów i koduje receptor sprzężony z białkiem G (GPCR) składający się z 472 aminokwasów. DP2 jest spokrewniony z przedstawicielami klasy czynników chemotaktycznych GPCR, wykazujących identyczność sekwencji aminokwasowej wynoszącą 29% z receptorami C5a , receptorem formylowego peptydu 1 _i receptorem formylowego peptydu 2 . DP ₂ ma niewielki lub żaden związek sekwencji aminokwasów z ośmioma innymi receptorami prostanoidowymi (patrz Receptor eikozanoidowy # Receptory protenoidowe ).

Wyrażenie

DP ₂ stymuluje ukierunkowany ruch lub chemotaksję ludzkich komórek pomocniczych T typu 2 (patrz Model komórek pomocniczych T nr Th1/Th2 dla pomocniczych komórek T ) poprzez wiązanie się z receptorem początkowo określanym jako GPR44, a następnie CRTH2 (dla C hemoatraktanta R cząsteczka homologiczna do receptora wyrażana na komórkach T - Helpera typu 2). Oprócz tych pomocniczych komórek T, informacyjny RNA DP ₂ jest również wyrażany przez ludzkie bazofile , eozynofile , subpopulację cytotoksyczne limfocyty T (tj. limfocyty T CD8+), wzgórze , jajnik i śledzionę oraz, w ośrodkowym układzie nerwowym , przez korę czołową, most , hipokamp i na niższych poziomach podwzgórze i jądro ogoniaste / skorupę . Transkrypty te są również wykrywane w wątrobie i grasicy płodu .

Ligandy

Ligandy aktywujące

Następujące standardowe prostaglandyny mają następujące względne powinowactwa i siły wiązania i aktywacji DP2 _: PGD2 _>> PGF2alfa = PGE2 > PGI2 = tromboksan A2 . Cyklopentenonowe prostaglandyny , PGJ2, Δ12-PGJ2 i 15-d-Δ12,14-PGJ2 są spontanicznie tworzonymi lub wspomaganymi przez białka pochodnymi PGD2, _które są wytwarzane zarówno in vitro, jak i in vivo; te pochodne mają powinowactwa wiązania i moce aktywujące DP ₂ , które są podobne do PGD ₂ . Badania sugerują, że przynajmniej niektóre, jeśli nie większość lub wszystkie cytotoksyczne skutki pochodnych prostaglandyny cyklopenenonu PGD2 działają niezależnie od DP2. Niektóre metabolity i pochodne PGD2, a mianowicie 13,14-dihydro-15-keto-PGD2 i 15(S)-15-metylo-PGD2, są ~10-krotnie mniej aktywne niż PGD2, podczas gdy lek indometacyna słabo aktywuje DP ₂ .

Ligandy hamujące

Następujące związki są selektywnymi antagonistami receptora i tym samym hamują aktywację DP2 _: fevipiprant , setipiprant , ADC-3680, AZD-1981, MK-1029, MK-7246, OC-459, OC000459, QAV-680 i TM30089. Ramatroban i widupiprant są nieselektywnymi (tj. wiadomo, że wpływają na inne receptory) antagonistami _DP2 .

Mechanizmy aktywacji komórek

Receptory sprzężone z białkiem G (GPCR), takie jak DP _{2 ,} są integralnymi białkami błonowymi , które po związaniu przez ich pokrewne ligandy (lub, w niektórych przypadkach, nawet gdy nie są związane z ligandem, a tym samym działają w sposób ciągły w sposób konstytutywny {patrz Receptor ( biochemia )#Aktywność konstytutywna }), mobilizują jeden lub więcej typów heterotrimerycznych białek G. DP ₂ jest klasyfikowany jako „kurczliwy” receptor prostanoidowy, ponieważ może powodować skurcz mięśni gładkich. O czym świadczy jego wstępne odkrycie jako receptora dla PGD ₂ w pomocniczych komórkach T typu 2 aktywowany DP ₂ wyzwala heterotrimeryczne białka G połączone z podjednostką alfa w celu dysocjacji na ich składnik a) podjednostki Gi alfa (nazywane również podjednostkami Gi _α ) hamują cyklazę adenylową b) kompleks podjednostek G beta-gamma ( G _βγ ) mają wiele potencjalnych funkcji, w tym symulację fosfolipazy C do rozszczepiania trifosforanu fosfatydyloinozytolu na trifosforan inozytolu (IP3) i diacyloglicerol (DAG), hamowanie lub stymulację cyklaza adenylowa w zależności od izoformy, aktywacja kanałów GIRK i aktywacja GRK. IP3 podnosi poziomy Ca2 w cytozolu ^, regulując w ten sposób szlaki sygnałowe wrażliwe na ^{Ca2 ;} DAG aktywuje pewne enzymy kinazy białkowej C (PKC), które fosforylują, a tym samym regulują docelowe białka zaangażowane w sygnalizację komórkową; a cyklaza adenylowa przekształca AMP w cykliczny AMP (cAMP), zmniejszając w ten sposób białka reagujące na cAMP zaangażowane w sygnalizację komórkową. Równocześnie z mobilizacją tych szlaków mobilizuje się również aktywowany DP ₂ Kinazy receptorowe sprzężone z białkiem G (GRK, GRK2, GRK3 i/lub GRK6) i Arrestin -2 (określany również jako Arrestin beta 1 lub β-arestin). GRK, wraz z PKC aktywowanymi przez DAG, fosforylują DP ₂ w celu promowania jego internalizacji, podczas gdy arestyna-2 hamuje DP ₂ przed dalszą aktywacją heterotrimerycznych białek G, jednocześnie łącząc DP ₂ z elementami, klatryną i adapterem klatryny AP2 , mechanizmu internalizacji receptora . Te ścieżki renderują DP ₂ niezdolne do mobilizacji heterotrimerycznych białek G, czyniąc w ten sposób komórkę mniej wrażliwą lub niewrażliwą na dalszą stymulację przez ligandy DP. Proces ten, nazwany odczulaniem homologicznym , służy jako fizjologiczny ogranicznik odpowiedzi komórek na aktywatory _DP2 .

Funkcjonować

Alergia

Ligandy, które aktywują DP2 _, stymulują chemotaksję in vitro (tj. ukierunkowaną migrację) leukocytów aktywnych w pośredniczeniu w odpowiedziach alergicznych, mianowicie eozynofili , bazofilów i komórek Th2 . Aktywacja DP ₂ stymuluje również eozynofile i bazofile do uwalniania do środowiska pozakomórkowego wielu elementów proalergicznych ze swoich ziarnistości. Indukowana ligandem aktywacja DP ₂ ma podobne działania in vivo stymuluje gromadzenie się i aktywację eozynofili, bazofilów i komórek Th2 w miejscach rodzącego się stanu zapalnego w modelach zwierzęcych. PGD2, działając poprzez DP2 _, stymuluje in vitro chemotaksję komórek CD8+ , chociaż udział tego w działaniu in vivo DP2 _nie został wyjaśniony.

PDP2 wywołują reakcje alergiczne dróg oddechowych myszy i owiec, a także dróg oddechowych i nosa świnek morskich _.

Myszy genetycznie zmodyfikowane tak, aby miały niedobór DP ₂ (tj. DP2 ^-/- ) myszy są wadliwe w narastaniu reakcji astmatycznych w modelach: a) astmy wywołanej alergenem, b) alergii skórnej, c) uwalniania ACTH i kortyzolu w odpowiedzi na bodźce zapalne oraz c) odczuwanie bólu spowodowanego stanem zapalnym w tkankach obwodowych. DP2 ^−/- myszy są również wysoce odporne na posocznicę wywołaną przez bakterie Gram (-) spowodowane przez podwiązanie jelita ślepego i nakłucie; efekt ochronny był związany z mniejszym obciążeniem bakteryjnym i mniejszą produkcją cytokin prozapalnych (tj. TNF-α, IL-6 i CCL3) oraz zwiększoną produkcją cytokiny przeciwzapalnej (IL-10).

Embriogeneza

Badania na myszach z niedoborem genu Dp2 (tj. Dp2 ^−/- ) wskazują, że DP2 jest niezbędny do kontrolowania genów cyklu komórkowego w jądrach płodu, które przyczyniają się do zatrzymania procesu mitozy i różnicowania komórek rozrodczych. Ta kontrola obejmuje, przynajmniej częściowo, zależną od DP2 aktywację markera męskich komórek rozrodczych Nanos2 i hamowanie mejozy poprzez represję Stra8.

Badania genomiki człowieka

Haplotyp 1544G-1651G w nieulegającym translacji regionie 3' genu DP2 zwiększył stabilność mRNA genu ; ten haplotyp był związany ze zwiększoną częstością występowania astmy w populacji chińskiej i afrykańskich, ale nie japońskich badań pobierania próbek. Wariant DP ₂ rs11571288 C/G z polimorfizmem pojedynczego nukleotydu (SNP) jest związany ze wzrostem odsetka krążących granulocytów kwasochłonnych, wzrostem ekspresji DP ₂ przez te komórki, zwiększoną szybkość różnicowania komórek prekursorowych w komórki Th2 w hodowli, zwiększoną produkcję cytokin Th2 (tj. IL-4 i IL-13 ) przez te komórki oraz zwiększoną częstość występowania astmy w próbkach wieloetnicznych rasy Kanadyjczycy.

Studia kliniczne

Choroby alergiczne

Setipiprant (ACT-129968), selektywny, aktywny po podaniu doustnym antagonista receptora (DP2 ₎ , okazał się dobrze tolerowany i dość skuteczny w zmniejszaniu odpowiedzi dróg oddechowych wywołanych przez alergeny w badaniach klinicznych pacjentów z astmą . Jednak lek, choć wspiera koncepcję, że DP2 przyczynia się do choroby astmatycznej, nie wykazał wystarczającej przewagi nad istniejącymi lekami i został wycofany z dalszego rozwoju tego zastosowania (patrz setipiprant ).

Pacjenci z przewlekłą samoistną postacią pokrzywki wykazują znacznie mniejszą ekspresję błonową receptora DP ₂ 2 na eozynofilach i bazofilach krwi, co jest wynikiem w pełni zgodnym z początkową aktywacją tego receptora, a następnie odczulaniem (patrz powyższy rozdział „Mechanizmy aktywacja komórki"). Antagonista receptora DP2, AZD1981, jest w fazie 2 badań klinicznych dotyczących leczenia przewlekłej pokrzywki idiopatycznej.

Randomizowane, częściowo zaślepione, kontrolowane placebo, dwukierunkowe krzyżowe badanie potwierdzające słuszność koncepcji, porównujące skuteczność antagonisty receptora DP ₂ , QAV680, w leczeniu alergicznego nieżytu nosa oraz badanie skuteczności OC000459, DP ₂ antagonista receptora, w zmniejszaniu nasilenia astmy wywołanej eksperymentalnie wywołaną infekcją rinowirusem u osobników, odpowiednio, właśnie się zakończył lub jest w toku.

Łysina

Działając poprzez DP ₂ , PGD ₂ może hamować wzrost włosów, co sugeruje, że ten receptor jest potencjalnym celem leczenia łysienia. Potencjalnym lekiem blokującym receptor DP2 _i tym samym łagodzącym łysienie jest związek setipiprant . Trwa badanie fazy 2A mające na celu ocenę bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności doustnego setipiprantu w porównaniu z placebo u mężczyzn w wieku od 18 do 49 lat z łysieniem androgenowym .

Zobacz też

• Receptor prostaglandyny DP ₁
• Receptory prostaglandyn
• Receptory prostanoidów
• Receptor eikozanoidowy

Dalsza lektura

•   Nagata K (2004). „CRTH2”. Dziennik regulatorów biologicznych i środków homeostatycznych . 17 (4): 334–7. PMID 15065763 .
•    Chiba T, Kanda A, Ueki S, Ito W, Yamaguchi K, Kamada Y, Takeda M, Tanigai T, Oyamada H, Kayaba H, Chihara J (2007). „Możliwe nowy receptor dla PGD2 na ludzkich komórkach nabłonka oskrzeli”. Międzynarodowe Archiwa Alergii i Immunologii . 143 Suppl 1: 23–7. doi : 10.1159/000101400 . PMID 17541272 . S2CID 29630170 .
•   Nagata K, Tanaka K, Ogawa K, Kemmotsu K, Imai T, Yoshie O, Abe H, Tada K, Nakamura M, Sugamura K, Takano S (luty 1999). „Selektywna ekspresja nowej cząsteczki powierzchniowej przez ludzkie komórki Th2 in vivo”. Journal of Immunology . 162 (3): 1278–86. PMID 9973380 .
•    Hirai H, Tanaka K, Yoshie O, Ogawa K, Kenmotsu K, Takamori Y, Ichimasa M, Sugamura K, Nakamura M, Takano S, Nagata K (styczeń 2001). „Prostaglandyna D2 selektywnie indukuje chemotaksję w komórkach T pomocniczych typu 2, eozynofilach i bazofilach poprzez siedmiotransbłonowy receptor CRTH2” . The Journal of Experimental Medicine . 193 (2): 255–61. doi : 10.1084/jem.193.2.255 . PMC 2193345 . PMID 11208866 .
•   Hirai H, Tanaka K, Takano S, Ichimasa M, Nakamura M, Nagata K (luty 2002). „Nowoczesne: agonistyczne działanie indometacyny na receptor prostaglandyny D2, CRTH2” . Journal of Immunology . 168 (3): 981–5. doi : 10.4049/jimmunol.168.3.981 . PMID 11801628 .
•   Iwasaki M, Nagata K, Takano S, Takahashi K, Ishii N, Ikezawa Z (wrzesień 2002). „Związek nowego typu receptora prostaglandyny D2 CRTH2 z krążącymi komórkami T pomocniczymi 2 u pacjentów z atopowym zapaleniem skóry” . The Journal of Investigative Dermatology . 119 (3): 609-16. doi : 10.1046/j.1523-1747.2002.01862.x . PMID 12230502 .
•   Böhm E, Sturm GJ, Weiglhofer I, Sandig H, Shichijo M, McNamee A, Pease JE, Kollroser M, Peskar BA, Heinemann A (luty 2004). „11-Dehydro-tromboksan B2, stabilny metabolit tromboksanu, jest pełnym agonistą cząsteczki homologicznej do receptora chemoatraktantu wyrażanej na komórkach TH2 (CRTH2) w ludzkich eozynofilach i bazofilach” . Journal of Biological Chemistry . 279 (9): 7663–70. doi : 10.1074/jbc.M310270200 . PMID 14668348 .
•   Huang JL, Gao PS, Mathias RA, Yao TC, Chen LC, Kuo ML, Hsu SC, Plunkett B, Togias A, Barnes KC, Stellato C, Beaty TH, Huang SK (listopad 2004). „Warianty sekwencji genu kodującego receptor chemotaktyczny wyrażany na komórkach Th2 (CRTH2) są związane z astmą iw różny sposób wpływają na stabilność mRNA” . Genetyka molekularna człowieka . 13 (21): 2691-7. doi : 10.1093/hmg/ddh279 . PMID 15345705 .
•   Venet F, Lepape A, Debard AL, Bienvenu J, Bohé J, Monneret G (grudzień 2004). „Odpowiedź Th2 monitorowana przez ekspresję CRTH2 lub CCR3 jest znacznie zmniejszona podczas wstrząsu septycznego”. Immunologia kliniczna . 113 (3): 278–84. doi : 10.1016/j.clim.2004.07.005 . PMID 15507393 .
•   Gazi L, Gyles S, Rose J, Lees S, Allan C, Xue L, Jassal R, Speight G, Gamble V, Pettipher R (styczeń 2005). „Delta12-prostaglandyna D2 jest silnym i selektywnym agonistą receptora CRTH2 i powoduje aktywację ludzkich eozynofili i limfocytów Th2”. Prostaglandyny i inne mediatory lipidowe . 75 (1–4): 153–67. doi : 10.1016/j.prostaglandins.2004.11.003 . PMID 15789622 .
•   Hata AN, Lybrand TP, Breyer RM (wrzesień 2005). „Identyfikacja determinantów powinowactwa i selektywności wiązania liganda w receptorze prostaglandyny D2 CRTH2” . Journal of Biological Chemistry . 280 (37): 32442–51. doi : 10.1074/jbc.M502563200 . PMID 16030019 .
•    Sandig H, Andrew D, Barnes AA, Sabroe I, Pease J (styczeń 2006). „9alpha, 11beta-PGF2 i jego stereoizomer PGF2alpha są nowymi agonistami receptora chemotaktycznego, CRTH2”. Listy FEBS . 580 (2): 373–9. doi : 10.1016/j.febslet.2005.11.052 . PMID 16378605 . S2CID 83931863 .
•   Schratl P, Royer JF, Kostenis E, Ulven T, Sturm EM, Waldhoer M, Hoefler G, Schuligoi R, Lippe IT, Peskar BA, Heinemann A (październik 2007). „Rola receptora prostaglandyny D2, DP, w handlu eozynofilami” . Journal of Immunology . 179 (7): 4792–9. doi : 10.4049/jimmunol.179.7.4792 . PMID 17878378 .

Linki zewnętrzne

• „Receptory prostanoidowe: DP ₂ ” . IUPHAR Baza danych receptorów i kanałów jonowych . Międzynarodowa Unia Farmakologii Podstawowej i Klinicznej.
• GPR44 + białko, + człowiek w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)

Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .