Receptor chemokinowy

Typowa struktura receptora chemokinowego , z siedmioma domenami transbłonowymi i charakterystycznym motywem „SUCHY” w drugiej domenie wewnątrzkomórkowej. Receptory chemokin są zwykle połączone z białkiem G, przez które przekazują sygnał.
Identyfikatory
rodzin receptorów chemokinowych
Symbol Chemokine_rcpt
InterPro IPR000355

Receptory chemokin to receptory cytokin znajdujące się na powierzchni niektórych komórek, które oddziałują z rodzajem cytokiny zwanej chemokiną . U ludzi odkryto 20 różnych receptorów chemokin. Każdy z nich ma podobną do rodopsyny strukturę 7- transbłonową (7TM) i łączy się z białkiem G w celu przekazywania sygnału w komórce, co czyni je członkami dużej rodziny białek receptorów sprzężonych z białkiem G. Po interakcji z ich specyficznymi ligandami chemokinowymi , receptory chemokin wyzwalają przepływ wewnątrzkomórkowych jonów wapnia ( Ca 2+ ) ( sygnalizacja wapniowa ). Powoduje to reakcje komórkowe, w tym początek procesu znanego jako chemotaksja , który przenosi komórkę do pożądanego miejsca w organizmie. Receptory chemokin są podzielone na różne rodziny, receptory chemokin CXC , receptory chemokin CC , receptory chemokin CX3C i receptory chemokin XC , które odpowiadają 4 odrębnym podrodzinom chemokin, które wiążą. Cztery rodziny receptorów chemokin różnią się rozmieszczeniem reszt cysteiny w pobliżu N-końca receptora.

Charakterystyka strukturalna

Receptory chemokin to receptory sprzężone z białkiem G, zawierające 7 domen transbłonowych , które znajdują się głównie na powierzchni leukocytów , co czyni go jednym z receptorów podobnych do rodopsyny . Do tej pory scharakteryzowano około 19 różnych receptorów chemokin, które mają wiele wspólnych cech strukturalnych; składają się z około 350 aminokwasów , które są podzielone na krótki i kwaśny koniec N, siedem helikalnych domen transbłonowych z trzema wewnątrzkomórkowymi i trzema zewnątrzkomórkowymi pętlami hydrofilowymi oraz wewnątrzkomórkowy koniec C zawierający reszty seryny i treoniny , które działają jako miejsca fosforylacji podczas regulacji receptora. Pierwsze dwie zewnątrzkomórkowe pętle receptorów chemokin są połączone ze sobą wiązaniami dwusiarczkowymi między dwiema konserwatywnymi resztami cysteiny . N -końcowy koniec receptora chemokin wiąże się z chemokinami i jest ważny dla specyficzności liganda. Białka G łączą się z C-końcem, co jest ważne dla sygnalizacji receptora po związaniu ligandu. Chociaż receptory chemokin mają wysoką identyczność aminokwasów w swoich sekwencjach pierwszorzędowych, zazwyczaj wiążą one ograniczoną liczbę ligandów. Receptory chemokin są zbędne w swojej funkcji, ponieważ więcej niż jedna chemokina może wiązać się z pojedynczym receptorem.

Transdukcja sygnału

Dalsze informacje: Heterotrimeryczne białko G

Wewnątrzkomórkowa sygnalizacja przez receptory chemokin zależy od sąsiednich białek G. Białka G istnieją jako heterotrimer; składają się z trzech odrębnych podjednostek. Kiedy cząsteczka GDP jest związana z podjednostką białka G, białko G jest w stanie nieaktywnym. Po związaniu ligandu chemokin, receptory chemokin łączą się z białkami G, umożliwiając wymianę GDP na inną cząsteczkę zwaną GTP i dysocjację różnych podjednostek białka G. Podjednostka o nazwie Gα aktywuje enzym znany jako fosfolipaza C (PLC), który jest związany z błoną komórkową . PLC rozszczepia (4,5)-bisfosforan fosfatydyloinozytolu (PIP2), tworząc dwie drugorzędne cząsteczki przekaźnikowe zwane trifosforanem inozytolu (IP3) i diacyloglicerolem (DAG); DAG aktywuje inny enzym zwany kinazą białkową C (PKC), a IP3 wyzwala uwalnianie wapnia z magazynów wewnątrzkomórkowych. Zdarzenia te promują wiele kaskad sygnalizacyjnych, wpływając na odpowiedź komórkową.

Na przykład, gdy CXCL8 (IL-8) wiąże się ze swoimi specyficznymi receptorami, CXCR1 lub CXCR2 , wzrost wewnątrzkomórkowego wapnia aktywuje enzym fosfolipazę D (PLD), który rozpoczyna wewnątrzkomórkową kaskadę sygnalizacyjną zwaną szlakiem kinazy MAP . Jednocześnie podjednostka Gα białka G bezpośrednio aktywuje enzym zwany białkową kinazą tyrozynową (PTK), który fosforyluje reszty seryny i treoniny w ogonie receptora chemokin, powodując jego odczulanie lub inaktywację. Zainicjowany kinazy MAP aktywuje specyficzne mechanizmy komórkowe zaangażowane w chemotaksję , degranulację , uwalnianie anionów ponadtlenkowych i zmiany w zachłanności cząsteczek adhezyjnych komórek zwanych integrynami . Chemokiny i ich receptory odgrywają kluczową rolę w przerzutach raka, ponieważ biorą udział w wynaczynieniu, migracji, mikroprzerzutach i angiogenezie. Ta rola chemokin jest uderzająco podobna do ich normalnej funkcji lokalizowania leukocytów w miejscu zapalnym.

Selektywne naciski na receptor chemokinowy 5 (CCR5)

Główny artykuł: CCR5-Δ32

Ludzki wirus niedoboru odporności wykorzystuje receptor CCR5 do atakowania i infekowania komórek T gospodarza u ludzi. Osłabia układ odpornościowy, niszcząc komórki pomocnicze T CD4+, czyniąc organizm bardziej podatnym na inne infekcje. CCR5-Δ32 jest allelicznym wariantem genu CCR5 z delecją 32 par zasad, co skutkuje skróceniem receptora. Osoby z tym allelem są odporne na AIDS, ponieważ HIV nie może wiązać się z niefunkcjonalnym receptorem CCR5. Niezwykle wysoką częstość występowania tego allelu stwierdza się w europejskiej rasy kaukaskiej , z obserwowanym klinem w kierunku północnym. Większość badaczy przypisała obecną częstość występowania tego allelu dwóm głównym epidemiom w historii ludzkości: dżumie i ospie . Chociaż ten allel powstał znacznie wcześniej, jego częstotliwość wzrosła dramatycznie około 700 lat temu. Doprowadziło to naukowców do przekonania, że ​​dżuma dymienicza działała jako presja selekcyjna, która doprowadziła CCR5-Δ32 do wysokiej częstotliwości. Spekulowano, że allel mógł zapewniać ochronę przed Yersinia pestis , która jest czynnikiem sprawczym dżumy. Wiele in vivo na myszach obaliło to twierdzenie, wykazując brak ochronnego działania allelu CCR5-Δ32 u myszy zakażonych Y. pestis . Inna teoria, która zyskała większe poparcie naukowe, łączy obecną częstość allelu z epidemią ospy. Chociaż dżuma zabiła większą liczbę ludzi w danym okresie, ospa łącznie pochłonęła więcej istnień ludzkich. Ponieważ ospa została datowana na 2000 lat, dłuższy okres czasu dałby ospie wystarczająco dużo czasu na wywarcie presji selekcyjnej, biorąc pod uwagę wcześniejsze pochodzenie CCR5-Δ32. Modele genetyczne populacji, które analizowały geograficzne i czasowe rozmieszczenie zarówno dżumy, jak i ospy, dostarczają znacznie mocniejszych dowodów na to, że ospa jest czynnikiem napędzającym CCR5-Δ32. Ospa ma wyższy wskaźnik śmiertelności niż dżuma i dotyka głównie dzieci w wieku poniżej dziesięciu lat. Z ewolucyjnego punktu widzenia skutkuje to większą utratą potencjału reprodukcyjnego populacji, co może wyjaśniać zwiększoną presję selekcyjną ospy. Ospa była bardziej rozpowszechniona w regionach, w których obserwuje się wyższe częstotliwości CCR5-Δ32. Śluzak i variola major należą do tej samej rodziny wirusów i wykazano, że śluzak wykorzystuje receptor CCR5 , aby dostać się do gospodarza. Co więcej, Yersinia jest bakterią, która biologicznie różni się od wirusów i jest mało prawdopodobne, aby miała podobny mechanizm przenoszenia. Ostatnie dowody dostarczają silnego wsparcia dla ospy jako czynnika selektywnego dla CCR5-Δ32.

Rodziny

Do tej pory odkryto pięćdziesiąt chemokin, z których większość wiąże się z rodzinami CXC i CC. Dwa rodzaje chemokin, które wiążą się z tymi receptorami, to chemokiny zapalne i chemokiny homeostatyczne. Chemokiny zapalne ulegają ekspresji po aktywacji leukocytów, podczas gdy chemokiny homeostatyczne wykazują ciągłą ekspresję.

  1. ^   Murphy PM, Baggiolini M, Charo IF, Hébert CA, Horuk R, Matsushima K, Miller LH, Oppenheim JJ, Power CA (2000). „Międzynarodowa Unia Farmakologii. XXII. Nazewnictwo receptorów chemokin” (streszczenie strony) . Farmakol. ks . 52 (1): 145–76. PMID 10699158 .
  2. ^    Murphy PM (2002). „Międzynarodowa Unia Farmakologii. XXX. Aktualizacja nomenklatury receptorów chemokin”. Farmakol. ks . 54 (2): 227–9. doi : 10.1124/pr.54.2.227 . PMID 12037138 . S2CID 40063223 .
  3. ^ ab Allen, Samantha    J.; Korona, Susan E.; Handel, Tracy M. (2007-01-01). „Chemokina: struktura receptora, interakcje i antagonizm”. Roczny przegląd immunologii . 25 : 787-820. doi : 10.1146/annurev.immunol.24.021605.090529 . ISSN 0732-0582 . PMID 17291188 .
  4. ^ a b c d e    Kakinuma, Takashi; Hwang, Sam T. (2006-04-01). „Chemokiny, receptory chemokin i przerzuty raka” . Journal of Leukocyte Biology . 79 (4): 639–651. doi : 10.1189/jlb.1105633 . ISSN 0741-5400 . PMID 16478915 .
  5. ^    Arimont A, Sun S, Smit MJ, Leurs R, de Esch IJ, de Graaf C (2017). „Analiza strukturalna interakcji receptora chemokinowego z ligandem” . J Med Chem . 60 (12): 4735–4779. doi : 10.1021/acs.jmedchem.6b01309 . PMC 5483895 . PMID 28165741 .
  6. ^ a b   Murdoch C, Finn A (2000). „Receptory chemokin i ich rola w stanach zapalnych i chorobach zakaźnych”. Krew . 95 (10): 3032–43. doi : 10.1182/krew.V95.10.3032.010k17_3032_3043 . PMID 10807766 .
  7. ^ a b   Murdoch, Craig; Finn, Adam (2000). „Receptory chemokin i ich rola w stanach zapalnych i chorobach zakaźnych”. Krew . 95 (10): 3032–3043. doi : 10.1182/krew.V95.10.3032.010k17_3032_3043 . PMID 10807766 .
  8. ^ a b c d e f     Galvani, Alison P .; Slatkin, Montgomery (2003-12-09). „Ocena dżumy i ospy jako historycznych presji selekcyjnych na allel oporności na HIV CCR5-Delta 32” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 100 (25): 15276–15279. doi : 10.1073/pnas.2435085100 . ISSN 0027-8424 . PMC 299980 . PMID 14645720 .
  9. ^     Mecsas, Joan; Franklin, Greg; Kuziel, William A.; Brubaker, Robert R.; Falkow, Stanley; Mosier, Donald E. (2004-02-12). „Genetyka ewolucyjna: mutacja CCR5 i ochrona przed zarazą” . Natura . 427 (6975): 606. doi : 10.1038/427606a . ISSN 1476-4687 . PMID 14961112 . S2CID 4430235 .
  10. ^     Styer, Katie L.; Kliknij, Ewa M.; Hopkins, Gregory W.; Frothingham, Richard; Aballay, Alejandro (2007-07-01). „Badanie roli CCR5 w mysim modelu prowokacji donosowej Yersinia pestis” . Drobnoustroje i infekcje / Institut Pasteur . 9 (9): 1135–1138. doi : 10.1016/j.micinf.2007.04.012 . ISSN 1286-4579 . PMC 2754264 . PMID 17644454 .
  11. Bibliografia    _ Mistrzowie, J.; Zeng, W.; Barrett, J.; Pannu, R.; Everett, H.; Arendt, CW; McFadden, G. (1999-12-03). „Wykorzystanie receptorów chemokin przez pokswirusy”. nauka . 286 (5446): 1968–1971. doi : 10.1126/science.286.5446.1968 . ISSN 0036-8075 . PMID 10583963 .

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Chemokine_receptor&oldid=1136304793 ”