Receptor adrenergiczny
Receptory adrenergiczne lub adrenoceptory to klasa receptorów sprzężonych z białkiem G , które są celem wielu katecholamin , takich jak noradrenalina (noradrenalina) i epinefryna (adrenalina) wytwarzanych przez organizm, ale także wiele leków, takich jak beta-blokery , beta-2 (β 2 ) agonistów i agonistów alfa-2 (α2 ) , które są stosowane na przykład w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi i astmy .
Wiele komórek ma te receptory, a wiązanie katecholamin z receptorem ogólnie stymuluje współczulny układ nerwowy (SNS). SNS jest odpowiedzialny za reakcję walcz lub uciekaj , która jest wyzwalana przez doświadczenia, takie jak ćwiczenia lub sytuacje wywołujące strach . Ta reakcja rozszerza źrenice , zwiększa częstość akcji serca, mobilizuje energię i kieruje przepływ krwi z nieistotnych narządów do mięśni szkieletowych . Efekty te razem mają tendencję do chwilowego zwiększania wydajności fizycznej.
Historia
Na przełomie XIX i XX wieku uzgodniono, że stymulacja nerwów współczulnych może powodować różne skutki dla tkanek organizmu, w zależności od warunków stymulacji (takich jak obecność lub brak niektórych toksyn). W pierwszej połowie XX wieku wysunięto dwie główne propozycje wyjaśnienia tego zjawiska:
- Były (co najmniej) dwa różne rodzaje neuroprzekaźników uwalnianych z zakończeń nerwów współczulnych, lub
- Istniały (co najmniej) dwa różne typy mechanizmów wykrywania pojedynczego neuroprzekaźnika.
Pierwsza hipoteza była broniona przez Waltera Bradforda Cannona i Arturo Rosenbluetha , którzy zinterpretowali wiele eksperymentów, aby następnie zaproponować, że istnieją dwie substancje neuroprzekaźnikowe, które nazwali sympatyną E (od „pobudzenia”) i sympatyną I (od „hamowania”).
Druga hipoteza znalazła poparcie w latach 1906-1913, kiedy Henry Hallett Dale badał wpływ adrenaliny (którą wówczas nazywał adreniną), wstrzykiwanej zwierzętom, na ciśnienie krwi. Zwykle adrenalina podnosi ciśnienie krwi tych zwierząt. Chociaż, jeśli zwierzę było wystawione na działanie ergotoksyny , ciśnienie krwi spadało. Zaproponował, że ergotoksyna powoduje „selektywny paraliż motorycznych połączeń nerwowo-mięśniowych” (tj. tych, które mają tendencję do zwiększania ciśnienia krwi), ujawniając w ten sposób, że w normalnych warunkach występuje „reakcja mieszana”, w tym mechanizm, który rozluźnia mięśnie gładkie i powoduje spadek ciśnienia krwi. Ta „mieszana odpowiedź”, w której ten sam związek powoduje skurcz lub relaksację, została pomyślana jako odpowiedź różnych typów połączeń na ten sam związek.
Ta linia eksperymentów została opracowana przez kilka grup, w tym DT Marsh i jego współpracownicy, którzy w lutym 1948 wykazali, że szereg związków strukturalnie związanych z adrenaliną może również wykazywać działanie kurczące lub relaksujące, w zależności od obecności innych toksyn. To ponownie potwierdziło argument, że mięśnie mają dwa różne mechanizmy, dzięki którym mogą reagować na ten sam związek. W czerwcu tego roku Raymond Ahlquist , profesor farmakologii w Medical College of Georgia, opublikował artykuł dotyczący adrenergicznego przekaźnictwa nerwowego. W nim wyraźnie nazwał różne reakcje spowodowane tym, co nazwał receptorami α i β, i że jedynym współczulnym przekaźnikiem była adrenalina. Chociaż później wykazano, że ten ostatni wniosek jest błędny (obecnie wiadomo, że jest to noradrenalina), jego nazewnictwo receptorów i koncepcja dwóch różnych typów mechanizmów wykrywających dla pojedynczego neuroprzekaźnika pozostaje. W 1954 roku był w stanie włączyć swoje odkrycia do podręcznika Drill's Pharmacology in Medicine , a tym samym ogłosić rolę odgrywaną przez receptory α i β w mechanizmie komórkowym adrenaliny / noradrenaliny. Te koncepcje zrewolucjonizowałyby postępy w badaniach farmakoterapeutycznych, umożliwiając selektywne projektowanie określonych cząsteczek ukierunkowanych na dolegliwości medyczne, zamiast polegać na tradycyjnych badaniach skuteczności wcześniej istniejących leków ziołowych.
Kategorie
Mechanizm adrenoreceptorów. Adrenalina lub noradrenalina są ligandami receptorów α1 adrenoreceptorów , α2 . lub β- α 1 sprzęga się z G q , co powoduje zwiększenie wewnątrzkomórkowego Ca 2+ i późniejsze skurcze mięśni gładkich . α 2 , z drugiej strony, sprzęga się z G i , co powoduje zmniejszenie uwalniania neuroprzekaźników, a także zmniejszenie aktywności cAMP , co skutkuje skurczem mięśni gładkich. Receptory β łączą się z Gs skurcz i zwiększają wewnątrzkomórkową aktywność cAMP , powodując np. mięśnia sercowego , rozluźnienie mięśni gładkich i glikogenolizę .|alt=]]
Istnieją dwie główne grupy adrenoreceptorów, α i β, z łącznie 9 podtypami:
- α dzielą się na α 1 ( receptor sprzężony z Gq) i α 2 ( receptor sprzężony z Gi )
- α 1 ma 3 podtypy: α 1A , α 1B i α 1D
- α 2 ma 3 podtypy: α 2A , α 2B i α 2C
- β dzielą się na β 1 , β 2 i β 3 . Wszystkie 3 są sprzężone z białkami G s , ale β 2 i β 3 również sprzęgają się z G i
Gi i Gs są połączone z cyklazą adenylową . Wiązanie agonisty powoduje zatem wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia drugiego przekaźnika (Gi hamuje wytwarzanie cAMP) cAMP . Do efektorów cAMP należą kinaza białkowa zależna od cAMP (PKA), która pośredniczy w niektórych zdarzeniach wewnątrzkomórkowych następujących po związaniu hormonu.
Role w obiegu
Epinefryna (adrenalina) reaguje zarówno z adrenoreceptorami α, jak i β, powodując odpowiednio zwężenie i rozszerzenie naczyń. Chociaż receptory α są mniej wrażliwe na epinefrynę, po aktywacji w dawkach farmakologicznych przeważają nad rozszerzeniem naczyń, w którym pośredniczą receptory β-adrenergiczne, ponieważ obwodowych receptorów α1 jest więcej niż receptorów β-adrenergicznych. W rezultacie wysoki poziom krążącej epinefryny powoduje zwężenie naczyń. Jednak w tętnicach wieńcowych sytuacja jest odwrotna, gdzie odpowiedź β2 jest większa niż odpowiedź α1 , co skutkuje ogólnym rozszerzeniem ze zwiększoną stymulacją współczulną. Przy niższych poziomach krążącej epinefryny (fizjologiczne wydzielanie epinefryny) dominuje stymulacja receptora β-adrenergicznego, ponieważ epinefryna ma większe powinowactwo do receptora β2- adrenergicznego niż do receptora α1 - adrenergicznego, powodując rozszerzenie naczyń, a następnie zmniejszenie obwodowego oporu naczyniowego.
Podtypy
Zachowanie mięśni gładkich jest zmienne w zależności od lokalizacji anatomicznej. Skurcz/relaksacja mięśni gładkich jest uogólniona poniżej. Ważną uwagą jest zróżnicowany wpływ zwiększonego cAMP w mięśniach gładkich w porównaniu z mięśniem sercowym. Zwiększony cAMP będzie sprzyjał rozluźnieniu mięśni gładkich, jednocześnie promując zwiększoną kurczliwość i częstość tętna w mięśniu sercowym.
receptory α
Receptory α mają wspólne działania, ale także indywidualne efekty. Typowe (lub wciąż nieokreślone receptory) działania obejmują:
- zwężenie naczyń
- zmniejszony przepływ mięśni gładkich w przewodzie pokarmowym
Podtyp niespecyficznych agonistów α (patrz działania powyżej) może być stosowany w leczeniu nieżytu nosa (zmniejszają wydzielanie śluzu ). Podtyp nieswoistych antagonistów α może być stosowany w leczeniu guza chromochłonnego (zmniejszają skurcz naczyń wywołany przez norepinefrynę).
receptor α1 _
α1 są członkami nadrodziny receptorów sprzężonych z białkiem Gq . Po aktywacji, heterotrimeryczne białko G , Gq fosfolipazę , aktywuje C (PLC). PLC rozszczepia 4,5-bisfosforan fosfatydyloinozytolu (PIP2 ) , co z kolei powoduje wzrost trifosforanu inozytolu (IP3 ) i diacyloglicerolu (DAG). Ten pierwszy oddziałuje z kanałami wapniowymi retikulum endoplazmatycznego i sarkoplazmatycznego , zmieniając w ten sposób zawartość wapnia w komórce. Wywołuje to wszystkie inne efekty, w tym wyraźne spowolnienie prądu po depolaryzacji (sADP) w neuronach.
Działanie receptora α1 polega głównie na skurczu mięśni gładkich . Powoduje zwężenie wielu naczyń krwionośnych , w tym skóry , przewodu pokarmowego , nerek ( tętnicy nerkowej ) i mózgu . Inne obszary skurczu mięśni gładkich to:
- moczowód
- nasieniowody
- włosy ( mięśnie pili przytrzymujące )
- macica (w ciąży)
- zwieracz cewki moczowej
- urothelium i blaszka właściwa
- oskrzelików (choć niewielkie w stosunku do relaksującego wpływu receptora β2 na oskrzeliki)
- naczynia krwionośne ciała rzęskowego i (pobudzenie mięśni rozszerzających źrenice tęczówki powoduje rozszerzenie źrenic )
Działania obejmują również glikogenolizę i glukoneogenezę z tkanki tłuszczowej i wątroby ; wydzielanie z gruczołów potowych i reabsorpcja Na + z nerek .
Antagonistów α1 : można stosować w leczeniu
- nadciśnienie tętnicze – obniżają ciśnienie krwi poprzez zmniejszanie zwężenia naczyń obwodowych
- łagodny przerost prostaty – rozluźnia mięśnie gładkie w obrębie prostaty, ułatwiając w ten sposób oddawanie moczu
receptor α2 _
α2 sprzęga się z białkiem Gi /o . Jest receptorem presynaptycznym, wywołującym ujemne sprzężenie zwrotne np. na noradrenalinę (NE). Kiedy NE jest uwalniany do synapsy, przekazuje sygnał zwrotny do receptora α2 , powodując mniejsze uwalnianie NE z neuronu presynaptycznego. Zmniejsza to efekt NE. α2 znajdują się również na błonie końcowej nerwu postsynaptycznego neuronu adrenergicznego.
Działania receptora α2 obejmują :
- zmniejszone uwalnianie insuliny z trzustki
- zwiększone uwalnianie glukagonu z trzustki
- skurcz zwieraczy przewodu pokarmowego
- ujemne sprzężenie zwrotne w synapsach neuronalnych - presynaptyczne hamowanie uwalniania noradrenaliny w OUN
- zmniejszona agregacja płytek krwi
- zmniejsza obwodowy opór naczyniowy
Agonistów α2 : (patrz działania powyżej) można stosować w leczeniu
- nadciśnienie – zmniejszają podnoszące ciśnienie krwi działanie współczulnego układu nerwowego
Antagonistów α2 : można stosować w leczeniu
- impotencja – rozluźniają mięśnie gładkie prącia i ułatwiają przepływ krwi
- depresja – poprawia nastrój poprzez zwiększenie wydzielania noradrenaliny
receptory β
Nieswoistych β-agonistów podtypu można stosować w leczeniu:
- niewydolność serca – nagłe zwiększenie pojemności minutowej serca w nagłych przypadkach
- wstrząs krążeniowy – zwiększa pojemność minutową serca, powodując redystrybucję objętości krwi
- anafilaksja – rozszerzenie oskrzeli
Podtyp niespecyficznych beta-antagonistów ( beta-adrenolityki ) może być stosowany w leczeniu:
- zaburzenia rytmu serca – zmniejszają wydajność węzła zatokowego, stabilizując w ten sposób pracę serca
- choroba niedokrwienna serca – spowalniają tętno, a co za tym idzie zwiększają dopływ tlenu
- niewydolność serca – zapobiegaj nagłej śmierci związanej z tym schorzeniem, często spowodowanej niedokrwieniem lub arytmią
- nadczynność tarczycy – zmniejsza obwodową nadreaktywność układu współczulnego
- migrena – zmniejsz liczbę ataków
- trema – zmniejsza tachykardię i drżenie
- jaskra – obniżają ciśnienie wewnątrzgałkowe
receptor β1 _
Działania receptora β1 obejmują :
- zwiększenie pojemności minutowej serca poprzez zwiększenie częstości akcji serca (dodatni efekt chronotropowy ), szybkości przewodzenia (dodatni efekt dromotropowy ), objętości wyrzutowej (poprzez zwiększenie kurczliwości – dodatni efekt inotropowy ) oraz szybkości relaksacji mięśnia sercowego poprzez zwiększenie szybkości sekwestracji jonów wapnia (dodatni efekt luzytropowy) efekt), który pomaga w zwiększeniu częstości akcji serca
- zwiększają wydzielanie reniny z komórek przykłębuszkowych nerki
- zwiększyć wydzielanie reniny z nerek
- zwiększyć wydzielanie greliny z żołądka
receptor β2 _
Działania receptora β2 obejmują :
- mięśni gładkich w wielu obszarach ciała, np. w oskrzelach (rozszerzenie oskrzeli, patrz salbutamol ), przewodzie pokarmowym (zmniejszona ruchliwość), żyłach (rozszerzenie naczyń krwionośnych), zwłaszcza w mięśniach szkieletowych (chociaż to rozszerzające naczynia działanie norepinefryny jest stosunkowo niewielkie i przytłoczony zwężeniem naczyń, w którym pośredniczy receptor α-adrenergiczny)
- lipoliza w tkance tłuszczowej
- anabolizm w mięśniach szkieletowych
- pobieranie potasu do komórek
- rozluźnij nieciężarną macicę
- rozluźnić mięsień wypieracz moczu ściany pęcherza moczowego
- rozszerzać tętnice do mięśni szkieletowych
- glikogenoliza i glukoneogeneza
- stymuluje wydzielanie insuliny
- skurczowe zwieracze przewodu pokarmowego
- zagęszczone wydzieliny z gruczołów ślinowych
- hamują uwalnianie histaminy z komórek tucznych
- zaangażowany w komunikację mózg - układ odpornościowy
Agonistów receptora β2 : (patrz działania powyżej) można stosować w leczeniu
- astma i POChP – zmniejszają skurcz mięśni gładkich oskrzeli, rozszerzając oskrzela
- hiperkaliemia – zwiększa spożycie potasu w komórkach
- poród przedwczesny – zmniejsza skurcze mięśni gładkich macicy
receptor β3 _
Działania receptora β 3 obejmują:
- wzrost lipolizy w tkance tłuszczowej
- rozluźnić pęcherz
β3 można by teoretycznie stosować jako leki odchudzające , ale ich działanie jest ograniczone ze względu na efekt uboczny drżenia .
Zobacz też
Notatki
Dalsza lektura
- Zadzwonił HP, Dale MM, Ritter JM, Kwiat RJ (2007). „Rozdział 11: Transmisja noradrenergiczna”. Rang and Dale's Pharmacology (wyd. 6). Elsevier Churchill Livingstone. s. 169–170. ISBN 978-0-443-06911-6 .