receptor ACTH

Identyfikatory
MC2R
, ACTHR,
identyfikatory zewnętrzne receptora melanokortyny 2
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

hormonu adrenokortykotropowego lub receptor ACTH receptor MC2 znany również jako receptor melanokortyny 2 lub jest typem receptora melanokortyny (typu 2), który jest specyficzny dla ACTH . Receptor sprzężony z białkiem G Gαs zlokalizowany na zewnętrznej błonie plazmatycznej komórki, jest sprzężony z i zwiększa poziom cAMP poprzez aktywację cyklazy adenylowej . Receptor ACTH odgrywa rolę w funkcjonowaniu układu odpornościowego i metabolizmie glukozy.

Struktura

Receptory ACTH są najkrótszymi z rodziny receptorów melanokortyny i są najmniejszymi znanymi receptorami sprzężonymi z G. Zarówno ludzkie, jak i bydlęce receptory ACTH są syntetyzowane jako białka o długości 297 reszt z 81% homologią sekwencji. Protein Data Bank nie ma dostępnych struktur krystalografii rentgenowskiej białek dla receptora ACTH ; podczas gdy receptor ACTH i powinny β2 adrenergiczny są stosunkowo daleko spokrewnione z identycznością sekwencji wynoszącą około 26%, badacze MC2R, tacy jak David Fridmanis, założyli, że pofałdowane powierzchnie obu receptorów, które są odpowiedzialne za wiązanie Gα, być bardzo podobne i wykorzystaj zachowane motywy .

Sekwencja pełnej długości MC2R obejmuje siedem domen hydrofobowych, które są przewidywane jako segmenty transbłonowe. W trzeciej wewnątrzkomórkowej pętli receptora wykryto motywy fosforylacji kinazy białkowej A i kinazy białkowej c. Receptory ACTH wymagają również wiązania białka pomocniczego receptora melanokortyny-2-1 ( MRAP1 ), bez którego receptory ACTH nie mogą wiązać ACTH. Bez MRAP receptor ulega degradacji w retikulum endoplazmatycznym , ale z MRAP receptor jest glikozylowany i wyrażany na błonie komórkowej.

Ligandy

MCR mają zarówno endogennych agonistów, jak i antagonistów.

Agoniści

α-MSH i ACTH są peptydami pochodzącymi z przetworzonego POMC i oba aktywują inne MCR, ale ACTH jest jedynym ligandem agonistycznym dla MC2R (receptor ACTH). Sugeruje to, że istnieje większa specyficzność związana z białkiem dla wiązania MC2R.

Antagoniści

Białko związane z Agouti i białko sygnalizujące Agouti są peptydami antagonistycznymi wobec MC2R.

Lokalizacja tkankowa i subkomórkowa

Receptor ACTH znajduje się przede wszystkim w zona fasciculata ludzkiej kory nadnerczy . Wiązanie receptora przez ACTH stymuluje wytwarzanie glukokortykoidów (GKS) — przeciwnie, wytwarzanie aldosteronu w warstwie kłębuszkowej jest stymulowane głównie przez angiotensynę II . Receptory ACTH są również wyrażane w skórze oraz w białych i brązowych adipocytach i są wyrażane w większych stężeniach, gdy komórki tłuszczowe różnicują się .

Powszechnie wiadomo, że poziom wydzielania kortykosteronu (CORT, kortyzolu u ludzi) wykazuje rytm okołodobowy , silnie regulowany przez działanie jądra nadskrzyżowaniowego , z wyższymi poziomami wczesnym wieczorem i niższymi rano. Poziomy ACTH, ekspresja receptora ACTH i ekspresja MRAP1 również wykazują rytm okołodobowy, przy czym wydzielanie ACTH i ekspresja MRAP są najwyższe wieczorem, co sugeruje, że ekspresja MRAP jest odpowiedzialna za regulację wydzielania CORT. Jednak przy ekspozycji na stałe światło rytmiczna ekspresja genów receptora ACTH i MRAP odwróciła się, co sugeruje niezależne od ACTH szlaki sygnałowe dla transkrypcji i ekspresji receptora MRAP i ACTH.

Znaczenie kliniczne

Receptor ACTH odgrywa rolę w metabolizmie glukozy , gdy jest wyrażany w białych komórkach tłuszczowych. Po związaniu z ACTH pojawia się krótkotrwała insulinooporność i stymuluje lipolizę za pośrednictwem lipazy wrażliwej na hormony . Wykazano na myszach, że ACTH promuje lipolizę w odpowiedzi na zwiększone zapotrzebowanie na energię, zwłaszcza w okresach stresu. Aktywność lipolityczną wywołaną przez receptory melanokortyny wykazano na kilku rodzajach zwierząt testowych: szczury i chomiki reagują głównie na ACTH, króliki reagują na alfa i beta MSH (a zatem nie używają receptora ACTH), a świnki morskie reagują zarówno na ACTH, jak i inne MSH . U ludzi ACTH ma niewielki wpływ lipolityczny na tkankę tłuszczową.

Aktywacja receptora ACTH wpływa również na funkcje odpornościowe. Melanokortyny, w tym ACTH, mają przeciwzapalne , które może być wywierane poprzez szlaki zależne i niezależne od GC . Szlak zależny od GC aktywuje receptory ACTH w celu zwiększenia poziomu kortyzolu, który wiąże się z receptorami GC. Poprzez genomowe i szybsze szlaki niegenomowe powoduje to, oprócz innych odpowiedzi immunologicznych, zmniejszenie nacieku leukocytów i neutrofili , produkcję cytokin , zwłaszcza cytokiny CXCL-1, oraz zwiększoną fagocytozę apoptotycznych neutrofili. Te głębokie działanie przeciwzapalne i zdolność do zwiększania GC są powodem, dla którego terapia ACTH jest nadal stosowana. Jest często stosowany w leczeniu skurczów dziecięcych , stwardnienia rozsianego , zespołu nerczycowego , dny moczanowej , wrzodziejącego zapalenia jelita grubego , choroby Leśniowskiego-Crohna , reumatoidalnego zapalenia stawów i tocznia rumieniowatego układowego . Jest to problematyczne w dłuższej perspektywie i może prowadzić do działań niepożądanych związanych ze szlakiem receptora ACTH, takich jak: zespół Cushinga , zatrzymanie płynów , jaskra i zaburzenia sercowo-naczyniowe .

Mutacje w tym receptorze powodują rodzinny niedobór glukokortykoidów (FGD) typu 1, w którym pacjenci mają wysoki poziom ACTH w surowicy i niski poziom kortyzolu. Mutacja genu receptora powoduje 25% FGD, a mutacja genu MRAP powoduje 20% FGD. Mutacje ACTH mogą również przyczyniać się do tej patologii: mutacja „sekwencji wiadomości” hamuje wytwarzanie cAMP po związaniu z receptorem ACTH, a mutacja „sekwencji adresowej” całkowicie hamuje wiązanie z receptorem.

Zobacz też

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=ACTH_receptor&oldid=1136102166 ”