Peptyd pokrewny agouti

AGRP
1hyk.png
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów:
Identyfikatory
, neuropeptyd związany z agouti, AGRT, ART, ASIP2, AgRP
Identyfikatory zewnętrzne
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Białko związane z agouti ( AgRP ), zwane także peptydem związanym z agouti , jest neuropeptydem wytwarzanym w mózgu przez neuron AgRP/NPY. Syntetyzowany jest w neuropeptyd Y (NPY) zlokalizowanych w brzuszno-przyśrodkowej części jądra łukowatego podwzgórza. AgRP ulega koekspresji z NPY i działa w celu zwiększenia apetytu oraz zmniejszenia metabolizmu i wydatku energetycznego. Jest to jeden z najsilniejszych i długotrwałych stymulatorów apetytu. U ludzi peptyd pokrewny agouti jest kodowany przez gen AGRP .

Struktura

AgRP to parakrynna cząsteczka sygnałowa zbudowana ze 112 aminokwasów (produkt genu złożony ze 132 aminokwasów jest przetwarzany przez usunięcie N-końcowej domeny peptydu sygnałowego z 20 resztami). Został niezależnie zidentyfikowany przez dwa zespoły w 1997 roku na podstawie podobieństwa jego sekwencji do peptydu sygnałowego agouti (ASIP), białka syntetyzowanego w kontrolującej kolor sierści skóry. AgRP jest w przybliżeniu w 25% identyczny z ASIP. Mysi homolog AgRP składa się ze 111 aminokwasów (prekursor to 131 aminokwasów) i ma 81% identyczności aminokwasowej z ludzkim białkiem . Badania biochemiczne wskazują, że AgRP jest bardzo odporny na denaturację termiczną i degradację kwasową. Jego drugorzędowa struktura składa się głównie z przypadkowych zwojów i β-arkuszy, które składają się w węzła cystynowego inhibitora . Mapy AGRP na ludzkim chromosomie 16q22 i Agrp na mysim chromosomie 8D1-D2.

Funkcjonować

Białko związane z agouti ulega ekspresji głównie w nadnerczach, jądrze podwzgórza i podwzgórzu, z niższym poziomem ekspresji w jądrach, nerkach i płucach. Pobudzające apetyt działanie AgRP jest hamowane przez hormon leptynę i aktywowane przez hormon grelinę . Adipocyty wydzielają leptynę w odpowiedzi na przyjmowanie pokarmu. Hormon ten działa w jądrze łukowatym i hamuje uwalnianie oreksygenicznych peptydów przez neuron AgRP/NPY. Grelina ma receptory na neuronach NPY/AgRP, które stymulują wydzielanie NPY i AgRP w celu zwiększenia apetytu. AgRP jest przechowywany w wewnątrzkomórkowych ziarnistościach wydzielniczych i jest wydzielany przez regulowany szlak. Transkrypcyjne i wydzielnicze działanie AgRP jest regulowane przez sygnały zapalne. Poziom AgRP wzrasta w okresach postu. Stwierdzono, że AgRP stymuluje oś podwzgórze-przysadka-nadnercza do uwalniania ACTH , kortyzolu i prolaktyny . Wzmacnia również odpowiedź ACTH na IL-1-beta, co sugeruje, że może odgrywać rolę w modulowaniu odpowiedzi neuroendokrynnej na stan zapalny. I odwrotnie, neurony wydzielające AgRP hamują uwalnianie TRH z jądra przykomorowego (PVN), co może przyczyniać się do zachowania energii w głodzie. Ta ścieżka jest częścią pętli sprzężenia zwrotnego , ponieważ neurony wydzielające TRH z PVN stymulują neurony AgRP.

Mechanizm

Wykazano, że AGRP jest konkurencyjnym antagonistą receptorów melanokortyny , w szczególności MC3-R i MC4-R . Receptory melanokortyny, MC3-R i MC4-R, są bezpośrednio związane z metabolizmem i kontrolą masy ciała. Receptory te są aktywowane przez hormon peptydowy α-MSH (hormon stymulujący melanocyty) i antagonizowane przez białko związane z agouti. Podczas gdy α-MSH działa szeroko na większość członków rodziny MCR (z wyjątkiem MC2-R ), AGRP jest wysoce specyficzny tylko dla MC3-R i MC4-R. Ten odwrotny agonizm nie tylko antagonizuje działanie agonistów melanokortyny, takich jak α-MSH, ale także dodatkowo zmniejsza wytwarzanie cAMP przez dotknięte komórki . Dokładny mechanizm, dzięki któremu AgRP hamuje sygnalizację receptora melanokortyny, nie jest całkowicie jasny. Sugerowano, że białko spokrewnione z Agouti wiąże się z receptorami MSH i działa jako konkurencyjny antagonista wiązania liganda . Badania białka Agouti w komórkach czerniaka B16 potwierdziły tę logikę. Ekspresja AgRP w nadnerczach jest regulowana przez glukokortykoidy . Białko blokuje indukowane przez α-MSH wydzielanie kortykosteronu .

Historia

Ortologi AgRP, ASIP, MCIR i MC4R znaleziono w genomach ssaków, teleostów i ptaków. Sugeruje to, że system agouti-melanokortyna wyewoluował w wyniku duplikacji genów z poszczególnych genów liganda i receptora w ciągu ostatnich 500 milionów lat.

Rola w otyłości

AgRP wywołuje otyłość przez przewlekły antagonizm wobec MC4-R. Nadekspresja AgRP u myszy transgenicznych (lub wstrzyknięcie do komory mózgowej) powoduje nadmierne połykanie i otyłość , podczas gdy stwierdzono, że poziomy AgRP w osoczu są podwyższone u otyłych samców. Zrozumienie roli AgRP w przybieraniu na wadze może pomóc w opracowaniu farmaceutycznych do leczenia otyłości. Stwierdzono, że poziomy mRNA AgRP są obniżone po ostrym stresującym wydarzeniu. Badania sugerują, że systemy zaangażowane w regulację reakcji na stres i bilans energetyczny są wysoce zintegrowane. Utrata lub wzmocnienie funkcji AgRP może skutkować nieodpowiednimi adaptacyjnymi reakcjami behawioralnymi na zdarzenia środowiskowe, takie jak stres, i może potencjalnie przyczynić się do rozwoju zaburzeń odżywiania . Wykazano, że polimorfizmy w genie AgRP zostały powiązane z jadłowstrętem psychicznym oraz otyłością. Niektóre badania sugerują, że niewystarczająca sygnalizacja AgRP podczas stresu może skutkować napadami objadania się . Wywołana głodem autofagia podwzgórza generuje wolne kwasy tłuszczowe, które z kolei regulują poziomy AgRP w neuronach.

Identyfikatory
białek agouti
1mr0.png
Symbol Aguti
Pfam PF05039
Klan Pfam CL0083
InterPro IPR007733
PROZYTA PDOC60024
SCOP2 1hyk / SCOPe / SUPFAM
Nadrodzina OPM 112
Białko OPM 1mr0
Dostępne struktury białek:
Pfam   konstrukcje / ECOD  
WPB RCSB WPB ; PDBe ; WPBj
Suma WPB podsumowanie struktury

Rola w obwodach głodu

Według Marka L. Andermanna i Bradforda B. Lowella: „... neurony AgRP i schemat okablowania, w ramach którego działają, można postrzegać jako fizyczne ucieleśnienie zmiennej pośredniczącej, głodu”. Stymulacja neuronów eksprymujących AgRP może wywoływać silne zachowania żywieniowe u myszy, które spowodują: zwiększone spożycie pokarmu, zwiększoną chęć do pracy na jedzenie i wzmożone badanie zapachów żywności.

Mimo to neurony AgRP są szybko hamowane po prezentacji pokarmu i rozpoczęciu jedzenia. Jednym z mechanizmów, który może wyjaśniać tę rozbieżność, jest fakt, że neurony AgRP sygnalizują za pomocą neuropeptydu Y, aby umożliwić przedłużone zachowanie żywieniowe, które trwa dłużej niż aktywacja neuronów.

Neurony AgRP są również wrażliwe na sygnały hormonalne sytości i głodu. Jednym z nich jest stymulant apetytu, grelina, która sprawia, że ​​neurony AgRP są bardziej pobudliwe poprzez interakcje z wyspecjalizowanymi receptorami greliny. Innym jest sygnał sytości, leptyna, która moduluje aktywność AgRP poprzez prostowanie do wewnątrz kanałów potasowych, które zmieniają pobudliwość neuronów. Leptyna może również zmniejszać zdolność neuronów AgRP do wykonywania innych funkcji fizjologicznych, takich jak wyzwalanie długotrwałego wzmacniania sąsiednich neuronów.

Chociaż neurony AgRP mogą kierować wieloma różnymi fazami zachowań żywieniowych, oddzielne neurony AgRP rzutują na różne obszary mózgu, demonstrując równoległą strukturę organizacyjną. Dowodem na to są różne projekcje neuronów AgRP do różnych obszarów mózgu, kierujące różnymi zachowaniami związanymi z jedzeniem; na przykład niektóre prognozy będą sprzyjać zwiększonemu spożyciu żywności, ale nie zwiększonemu badaniu zapachów żywności.

Białka ludzkie zawierające tę domenę

AGRP; ŁYK

Zobacz też

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne