Peptyd pokrewny agouti
AGRP | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
, neuropeptyd związany z agouti, AGRT, ART, ASIP2, AgRP | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Identyfikatory zewnętrzne | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Białko związane z agouti ( AgRP ), zwane także peptydem związanym z agouti , jest neuropeptydem wytwarzanym w mózgu przez neuron AgRP/NPY. Syntetyzowany jest w neuropeptyd Y (NPY) zlokalizowanych w brzuszno-przyśrodkowej części jądra łukowatego podwzgórza. AgRP ulega koekspresji z NPY i działa w celu zwiększenia apetytu oraz zmniejszenia metabolizmu i wydatku energetycznego. Jest to jeden z najsilniejszych i długotrwałych stymulatorów apetytu. U ludzi peptyd pokrewny agouti jest kodowany przez gen AGRP .
Struktura
AgRP to parakrynna cząsteczka sygnałowa zbudowana ze 112 aminokwasów (produkt genu złożony ze 132 aminokwasów jest przetwarzany przez usunięcie N-końcowej domeny peptydu sygnałowego z 20 resztami). Został niezależnie zidentyfikowany przez dwa zespoły w 1997 roku na podstawie podobieństwa jego sekwencji do peptydu sygnałowego agouti (ASIP), białka syntetyzowanego w kontrolującej kolor sierści skóry. AgRP jest w przybliżeniu w 25% identyczny z ASIP. Mysi homolog AgRP składa się ze 111 aminokwasów (prekursor to 131 aminokwasów) i ma 81% identyczności aminokwasowej z ludzkim białkiem . Badania biochemiczne wskazują, że AgRP jest bardzo odporny na denaturację termiczną i degradację kwasową. Jego drugorzędowa struktura składa się głównie z przypadkowych zwojów i β-arkuszy, które składają się w węzła cystynowego inhibitora . Mapy AGRP na ludzkim chromosomie 16q22 i Agrp na mysim chromosomie 8D1-D2.
Funkcjonować
Białko związane z agouti ulega ekspresji głównie w nadnerczach, jądrze podwzgórza i podwzgórzu, z niższym poziomem ekspresji w jądrach, nerkach i płucach. Pobudzające apetyt działanie AgRP jest hamowane przez hormon leptynę i aktywowane przez hormon grelinę . Adipocyty wydzielają leptynę w odpowiedzi na przyjmowanie pokarmu. Hormon ten działa w jądrze łukowatym i hamuje uwalnianie oreksygenicznych peptydów przez neuron AgRP/NPY. Grelina ma receptory na neuronach NPY/AgRP, które stymulują wydzielanie NPY i AgRP w celu zwiększenia apetytu. AgRP jest przechowywany w wewnątrzkomórkowych ziarnistościach wydzielniczych i jest wydzielany przez regulowany szlak. Transkrypcyjne i wydzielnicze działanie AgRP jest regulowane przez sygnały zapalne. Poziom AgRP wzrasta w okresach postu. Stwierdzono, że AgRP stymuluje oś podwzgórze-przysadka-nadnercza do uwalniania ACTH , kortyzolu i prolaktyny . Wzmacnia również odpowiedź ACTH na IL-1-beta, co sugeruje, że może odgrywać rolę w modulowaniu odpowiedzi neuroendokrynnej na stan zapalny. I odwrotnie, neurony wydzielające AgRP hamują uwalnianie TRH z jądra przykomorowego (PVN), co może przyczyniać się do zachowania energii w głodzie. Ta ścieżka jest częścią pętli sprzężenia zwrotnego , ponieważ neurony wydzielające TRH z PVN stymulują neurony AgRP.
Mechanizm
Wykazano, że AGRP jest konkurencyjnym antagonistą receptorów melanokortyny , w szczególności MC3-R i MC4-R . Receptory melanokortyny, MC3-R i MC4-R, są bezpośrednio związane z metabolizmem i kontrolą masy ciała. Receptory te są aktywowane przez hormon peptydowy α-MSH (hormon stymulujący melanocyty) i antagonizowane przez białko związane z agouti. Podczas gdy α-MSH działa szeroko na większość członków rodziny MCR (z wyjątkiem MC2-R ), AGRP jest wysoce specyficzny tylko dla MC3-R i MC4-R. Ten odwrotny agonizm nie tylko antagonizuje działanie agonistów melanokortyny, takich jak α-MSH, ale także dodatkowo zmniejsza wytwarzanie cAMP przez dotknięte komórki . Dokładny mechanizm, dzięki któremu AgRP hamuje sygnalizację receptora melanokortyny, nie jest całkowicie jasny. Sugerowano, że białko spokrewnione z Agouti wiąże się z receptorami MSH i działa jako konkurencyjny antagonista wiązania liganda . Badania białka Agouti w komórkach czerniaka B16 potwierdziły tę logikę. Ekspresja AgRP w nadnerczach jest regulowana przez glukokortykoidy . Białko blokuje indukowane przez α-MSH wydzielanie kortykosteronu .
Historia
Ortologi AgRP, ASIP, MCIR i MC4R znaleziono w genomach ssaków, teleostów i ptaków. Sugeruje to, że system agouti-melanokortyna wyewoluował w wyniku duplikacji genów z poszczególnych genów liganda i receptora w ciągu ostatnich 500 milionów lat.
Rola w otyłości
AgRP wywołuje otyłość przez przewlekły antagonizm wobec MC4-R. Nadekspresja AgRP u myszy transgenicznych (lub wstrzyknięcie do komory mózgowej) powoduje nadmierne połykanie i otyłość , podczas gdy stwierdzono, że poziomy AgRP w osoczu są podwyższone u otyłych samców. Zrozumienie roli AgRP w przybieraniu na wadze może pomóc w opracowaniu farmaceutycznych do leczenia otyłości. Stwierdzono, że poziomy mRNA AgRP są obniżone po ostrym stresującym wydarzeniu. Badania sugerują, że systemy zaangażowane w regulację reakcji na stres i bilans energetyczny są wysoce zintegrowane. Utrata lub wzmocnienie funkcji AgRP może skutkować nieodpowiednimi adaptacyjnymi reakcjami behawioralnymi na zdarzenia środowiskowe, takie jak stres, i może potencjalnie przyczynić się do rozwoju zaburzeń odżywiania . Wykazano, że polimorfizmy w genie AgRP zostały powiązane z jadłowstrętem psychicznym oraz otyłością. Niektóre badania sugerują, że niewystarczająca sygnalizacja AgRP podczas stresu może skutkować napadami objadania się . Wywołana głodem autofagia podwzgórza generuje wolne kwasy tłuszczowe, które z kolei regulują poziomy AgRP w neuronach.
Identyfikatory | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
białek agouti | |||||||||
Symbol | Aguti | ||||||||
Pfam | PF05039 | ||||||||
Klan Pfam | CL0083 | ||||||||
InterPro | IPR007733 | ||||||||
PROZYTA | PDOC60024 | ||||||||
SCOP2 | 1hyk / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
Nadrodzina OPM | 112 | ||||||||
Białko OPM | 1mr0 | ||||||||
|
Rola w obwodach głodu
Według Marka L. Andermanna i Bradforda B. Lowella: „... neurony AgRP i schemat okablowania, w ramach którego działają, można postrzegać jako fizyczne ucieleśnienie zmiennej pośredniczącej, głodu”. Stymulacja neuronów eksprymujących AgRP może wywoływać silne zachowania żywieniowe u myszy, które spowodują: zwiększone spożycie pokarmu, zwiększoną chęć do pracy na jedzenie i wzmożone badanie zapachów żywności.
Mimo to neurony AgRP są szybko hamowane po prezentacji pokarmu i rozpoczęciu jedzenia. Jednym z mechanizmów, który może wyjaśniać tę rozbieżność, jest fakt, że neurony AgRP sygnalizują za pomocą neuropeptydu Y, aby umożliwić przedłużone zachowanie żywieniowe, które trwa dłużej niż aktywacja neuronów.
Neurony AgRP są również wrażliwe na sygnały hormonalne sytości i głodu. Jednym z nich jest stymulant apetytu, grelina, która sprawia, że neurony AgRP są bardziej pobudliwe poprzez interakcje z wyspecjalizowanymi receptorami greliny. Innym jest sygnał sytości, leptyna, która moduluje aktywność AgRP poprzez prostowanie do wewnątrz kanałów potasowych, które zmieniają pobudliwość neuronów. Leptyna może również zmniejszać zdolność neuronów AgRP do wykonywania innych funkcji fizjologicznych, takich jak wyzwalanie długotrwałego wzmacniania sąsiednich neuronów.
Chociaż neurony AgRP mogą kierować wieloma różnymi fazami zachowań żywieniowych, oddzielne neurony AgRP rzutują na różne obszary mózgu, demonstrując równoległą strukturę organizacyjną. Dowodem na to są różne projekcje neuronów AgRP do różnych obszarów mózgu, kierujące różnymi zachowaniami związanymi z jedzeniem; na przykład niektóre prognozy będą sprzyjać zwiększonemu spożyciu żywności, ale nie zwiększonemu badaniu zapachów żywności.
Białka ludzkie zawierające tę domenę
AGRP; ŁYK
Zobacz też
Dalsza lektura
- Dhillo WS, Gardiner JV, Castle L, Bewick GA, Smith KL, Meeran K i in. (grudzień 2005). „Białko związane z agouti (AgRP) jest zwiększone w zespole Cushinga”. Eksperymentalna i kliniczna endokrynologia i cukrzyca . 113 (10): 602–6. doi : 10.1055/s-2005-872895 . hdl : 10044/1/270 . PMID 16320160 .
- Dinulescu DM, Cone RD (marzec 2000). „Agouti i białko pokrewne agouti: analogie i kontrasty” . Journal of Biological Chemistry . 275 (10): 6695–8. doi : 10.1074/jbc.275.10.6695 . PMID 10702221 .
- Scarlett JM, Zhu X, Enriori PJ, Bowe DD, Batra AK, Levasseur PR i in. (październik 2008). „Regulacja transkrypcji kwasu rybonukleinowego przekaźnikowego białka agouti i wydzielania peptydów przez ostre i przewlekłe stany zapalne” . Endokrynologia . 149 (10): 4837–45. doi : 10.1210/en.2007-1680 . PMC 2582916 . PMID 18583425 .
- Creemers JW, Pritchard LE, Gyte A, Le Rouzic P, Meulemans S, Wardlaw SL i in. (kwiecień 2006). „Białko związane z agouti jest rozszczepiane potranslacyjnie przez konwertazę probiałkową 1 w celu wytworzenia białka związanego z agouti (AGRP) 83-132: na interakcję między AGRP83-132 a receptorami melanokortyny nie może wpływać syndekan-3” . Endokrynologia . 147 (4): 1621–31. doi : 10.1210/en.2005-1373 . PMID 16384863 .
- Katsuki A, Sumida Y, Gabazza EC, Murashima S, Tanaka T, Furuta M i in. (maj 2001). „Poziomy białka związanego z agouti w osoczu są zwiększone u otyłych mężczyzn” . The Journal of Clinical Endokrynologii i Metabolizmu . 86 (5): 1921–4. doi : 10.1210/jcem.86.5.7458 . PMID 11344185 .
- Kas MJ, Bruijnzeel AW, Haanstra JR, Wiegant VM, Adan RA (sierpień 2005). „Różnicowa regulacja białka agouti i neuropeptydu Y w neuronach podwzgórza po stresującym wydarzeniu” . Journal of Molecular Endocrinology . 35 (1): 159–64. doi : 10.1677/jme.1.01819 . PMID 16087729 .
- Jackson PJ, Yu B, Hunrichs B, Thompson DA, Chai B, Gantz I, Millhauser GL (październik 2005). „Chimery białka związanego z agouti: wgląd w selektywność agonistów i antagonistów receptorów melanokortyny”. Peptydy . 26 (10): 1978–87. doi : 10.1016/j.peptydy.2004.12.036 . PMID 16009463 . S2CID 45039327 .
- Bäckberg M, Madjid N, Ogren SO, Meister B (czerwiec 2004). „Regulowana w dół ekspresja mRNA białka związanego z agouti (AGRP) w jądrze łukowatym podwzgórza hiperfagicznych i otyłych myszy w wannie / wannie”. Badania mózgu. Molekularne badania mózgu . 125 (1–2): 129–39. doi : 10.1016/j.molbrainres.2004.03.012 . PMID 15193430 .
Linki zewnętrzne
- agouti związane + białko w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Domena Agouti [ stały martwy link ] w PROSITE
- Lokalizacja ludzkiego genomu AGRP i strona szczegółów genu AGRP w przeglądarce genomu UCSC .