Szlak sygnałowy Hedgehog

Białkowe
identyfikatory jeża
Organizm muszka owocowa
Symbol hh
UniProt Q02936
Szukaj
Struktury Model szwajcarski
Domeny InterPro
identyfikatory
sygnału N-końcowego
Symbol HH_sygnał
Pfam PF01085
InterPro IPR000320
CATH 3d1m
SCOP2 3d1m / ZAKRES / SUPFAM
Dostępne struktury białek:
Pfam   konstrukcje / ECOD  
WPB RCSB WPB ; PDBe ; WPBj
Suma WPB podsumowanie struktury
Zobacz także InterPro : IPR001657 .

Szlak sygnałowy Hedgehog to szlak sygnałowy , który przekazuje informacje do komórek embrionalnych wymagane do prawidłowego różnicowania komórek . Różne części zarodka mają różne stężenia białek sygnałowych hedgehog. Ścieżka ma również role u dorosłych. Choroby związane z nieprawidłowym funkcjonowaniem tego szlaku obejmują raka . [ źródło opublikowane samodzielnie? ]

Szlak sygnałowy Hedgehog jest jednym z kluczowych regulatorów rozwoju zwierząt i jest obecny u wszystkich zwierząt dwustronnych . Ścieżka bierze swoją nazwę od ligandu polipeptydowego , wewnątrzkomórkowej cząsteczki sygnalizacyjnej zwanej Hedgehog ( Hh ), występującej u muszek owocowych z rodzaju Drosophila ; Mówi się , że larwy muszek owocowych pozbawione Hh przypominają jeże . Hh jest jednym z produktów genu polaryzacji segmentu Drosophila , zaangażowanym w ustalenie podstawy planu ciała muchy . Larwy bez Hh są krótkie i kolczaste, przypominając jeża. Cząsteczka pozostaje ważna podczas późniejszych etapów embriogenezy i metamorfozy .

Ssaki mają trzy homologi Hedgehog, Desert (DHH) , Indian (IHH) i Sonic (SHH) , z których Sonic jest najlepiej zbadany. Szlak ten jest równie ważny podczas rozwoju embrionalnego kręgowców i dlatego jest przedmiotem zainteresowania ewolucyjnej biologii rozwoju . U myszy pozbawionych elementów szlaku, mózg , szkielet , mięśnie , przewód pokarmowy i płuca nie rozwijają się prawidłowo. Ostatnie badania wskazują na rolę sygnalizacji Hedgehog w regulowaniu dorosłych komórek macierzystych zaangażowanych w utrzymanie i regenerację dorosłych tkanek . Ścieżkę tę powiązano również z rozwojem niektórych nowotworów . Leki ukierunkowane na sygnalizację Hedgehog w celu zwalczania tej choroby są aktywnie opracowywane przez wiele firm farmaceutycznych .

Odkrycie

Ryc. 1. Normalne larwy i zmutowane larwy Hedgehog.

W latach siedemdziesiątych podstawowym problemem biologii rozwojowej było zrozumienie, w jaki sposób stosunkowo proste jajo może spowodować powstanie złożonego, podzielonego na segmenty planu ciała. Pod koniec lat 70. Christiane Nüsslein-Volhard i Eric Wieschaus wyizolowali mutacje w genach kontrolujących rozwój segmentowanej osi ciała muchy; ich technika „mutagenezy nasycenia” zaowocowała odkryciem grupy genów zaangażowanych w rozwój segmentacji ciała , pomagając w założeniu dziedziny ewolucyjnej biologii rozwoju . W 1995 roku podzielili się Nagrodą Nobla z Edwardem B. Lewisem za ich pracę badającą mutacje genetyczne w embriogenezie Drosophila .

Drosophila hedgehog ( hh ) został zidentyfikowany jako jeden z kilku genów ważnych dla tworzenia różnic między przednią i tylną częścią poszczególnych segmentów ciała. Gen muchy hh został niezależnie sklonowany w 1992 roku przez laboratoria Jyma Mohlera, Philipa Beachy'ego , Thomasa B. Kornberga i Saigo Kaoru. Niektóre mutanty hedgehog dają zarodki o nienormalnym kształcie, które są niezwykle krótkie i przysadziste w porównaniu z typem dzikim zarodki. Funkcję genu polaryzacji segmentu hedgehog badano pod kątem jego wpływu na normalnie spolaryzowane rozmieszczenie ząbków naskórka larw, a także cechy przydatków dorosłych, takich jak nogi i czułki. Zamiast normalnego wzoru ząbków, zmutowane larwy jeża mają zwykle „solidne trawniki” ząbków (ryc. 1). Pojawienie się krótkich i „włochatych” larw zainspirowało nazwę „ jeż ”.

Muszka owocowa

Rysunek 2 . Produkcja represora transkrypcji CiR, gdy Hh nie jest związany z Patched . Na schemacie „P” oznacza fosforan .
Rysunek 3 . Kiedy Hh jest związany z Patched (PTCH), białko Ci może działać jako czynnik transkrypcyjny w jądrze.

Mechanizm

Komórki owadów wyrażają pełnowymiarowy czynnik transkrypcyjny palca cynkowego Cubitus interruptus (Ci), który tworzy kompleks z białkiem podobnym do kinezyny Costal-2 (Cos2) i jest zlokalizowany w cytoplazmie związany z mikrotubulami komórkowymi (ryc. 2). Kompleks SCF celuje w białko Ci o pełnej długości 155 kDa w celu rozszczepienia zależnego od proteosomu , które generuje fragment 75 kDa (CiR). CiR gromadzi się w komórce i dyfunduje do jądra , gdzie działa jako korepresor genów docelowych Hedgehog ( Hh ). Etapy prowadzące do proteolizy białka Ci obejmują fosforylację białka Ci przez kilka kinaz białkowych ; PKA , GSK3β i CK1 (ryc. 2). Białko Drosophila Slimb jest częścią kompleksu SCF , którego celem są białka do wszechobecności . Slimb wiąże się z fosforylowanym białkiem Ci.

W przypadku braku Hh (Rysunek 3), białko transbłonowe na powierzchni komórki zwane Patched (PTCH) zapobiega wysokiej ekspresji i aktywności 7-błonowego receptora o nazwie Smoothened (SMO). Patched ma podobieństwo sekwencji do znanych białek transportujących błonę. Gdy pozakomórkowy Hh jest obecny (Rysunek 3), wiąże się i hamuje Patched, umożliwiając gromadzenie się Smoothened i hamowanie proteolitycznego rozszczepienia białka Ci. Proces ten najprawdopodobniej obejmuje bezpośrednią interakcję Smoothened i Costal-2 i może obejmować sekwestrację kompleksu zawierającego białko Ci do mikrodomeny, w której zakłócone są etapy prowadzące do proteolizy białka Ci. Mechanizm, dzięki któremu wiązanie Hh z Patched prowadzi do zwiększonego poziomu Smoothened, nie jest jasny (krok 1 na rycinie 3). Po związaniu Hh z Patched, poziomy Smoothened znacznie wzrastają w stosunku do poziomu utrzymywanego w komórkach, gdy Patched nie jest związany z Hh. Sugerowano, że fosforylacja Smoothened odgrywa rolę w zależnej od Hh regulacji poziomów Smoothened.

W komórkach z Patched aktywowanym przez Hh (ryc. 3), nienaruszone białko Ci gromadzi się w cytoplazmie komórki, a poziomy CiR zmniejszają się, umożliwiając transkrypcję niektórych genów, takich jak dekapentaplegia (dpp, członek rodziny czynników wzrostu BMP ). W przypadku innych genów regulowanych przez Hh ekspresja wymaga nie tylko utraty CiR, ale także pozytywnego działania nierozszczepionego Ci, aby działał jako aktywator transkrypcji . Costal-2 jest zwykle ważny dla utrzymywania białka Ci w cytoplazmie, ale interakcja Smoothened z Costal-2 pozwala niektórym nienaruszonym białku Ci przejść do jądra. Drosophila _ białko fuzyjne (Fu na rycinie 3) jest kinazą białkową, która wiąże się z Costal-2. Fused może hamować Suppressor of Fused (SUFU), który z kolei oddziałuje z Ci w celu regulacji transkrypcji genów w niektórych typach komórek.

Rola

Rysunek 4. Interakcje między Wingless i Hedgehog

Jeż odgrywa rolę w rozwoju segmentów ciała larw i tworzeniu przydatków dorosłych. Podczas tworzenia segmentów ciała w rozwijającym się Drosophila , paski komórek, które syntetyzują wchłonięty czynnik transkrypcyjny, mogą również eksprymować białko sygnalizacyjne między komórkami Hedgehog (zielony na rycinie 4). Hedgehog nie może swobodnie przemieszczać się bardzo daleko od komórek, które go tworzą, więc aktywuje tylko cienki pasek komórek sąsiadujących z komórkami wyrażającymi wplątanie. Działając w ten lokalny sposób, jeż działa jak parakryn czynnik. Tylko komórki po jednej stronie komórek wyrażających grawerowanie są kompetentne do odpowiedzi na Hedgehog po interakcji Hh z białkiem receptora Patched (niebieski na ryc. 4).

Komórki z receptorem Patched aktywowanym przez Hh syntetyzują białko bezskrzydłe (czerwone na rycinie 4). Jeśli Drosophila zostanie zmieniony tak, aby wytwarzał Hh we wszystkich komórkach, wszystkie kompetentne komórki reagują i tworzą szersze pasmo komórek wykazujących ekspresję bezskrzydłych w każdym segmencie. Bezskrzydły transkrypcyjny Ci w sposób zależny od Hh, co powoduje wzrost bezskrzydłej transkrypcji (interakcja 2 na ryc. 3) w pasku komórek sąsiadujących z paskiem komórek wytwarzających Hh.

Białko bezskrzydłe działa jako sygnał zewnątrzkomórkowy i wzoruje sąsiednie rzędy komórek poprzez aktywację receptora powierzchniowego komórki Frizzled . Bezskrzydły działa na komórki z ekspresją wplątanych, aby ustabilizować paski wplątanej ekspresji. Wingless jest członkiem Wnt białek sygnalizacyjnych między komórkami. Wzajemna sygnalizacja jeża i bezskrzydłego stabilizuje granicę między parasegmentami (ryc. 4, góra). Wpływ Wingless i Hedgehog na inne paski komórek w każdym segmencie ustanawia kod pozycyjny, który odpowiada za odrębne cechy anatomiczne wzdłuż osi przednio-tylnej segmentów.

Białko bezskrzydłe nazywane jest „bezskrzydłym” ze względu na fenotyp niektórych bezskrzydłych mutantów much. Wingless i Hedgehog działają razem podczas metamorfozy , koordynując tworzenie skrzydeł. Jeż jest wyrażany w tylnej części rozwijających się Drosophila . Jeż uczestniczy również w koordynacji rozwoju oczu, mózgu, gonad, jelit i tchawicy. Regulacja w dół jeża została powiązana ze zmniejszonym rozwojem oczu u amfipoda Gammarus minus .

pierścienice

Jeż bierze również udział w segmentacji robaków pierścienicowych; ponieważ równoległa ewolucja wydaje się mało prawdopodobna, sugeruje to wspólne pochodzenie segmentacji między dwoma typami. Chociaż Hh nie indukuje tworzenia segmentów, wydaje się, że działa stabilizująco na segmentowane pola, gdy już się pojawią.

kręgowce

Mechanizm

Rysunek 5. Przegląd sygnalizacji Sonic hedgehog .

Sonic hedgehog (SHH) jest najlepiej zbadanym ligandem szlaku kręgowców. Większość tego, co wiadomo na temat sygnalizacji hedgehog, ustalono na podstawie badania SHH. Jest tłumaczony jako prekursor ~ 45 kDa i przechodzi autokatalityczną obróbkę (proces „1” na ryc. 5) w celu wytworzenia N-końcowej domeny sygnalizacyjnej ~ 20 kDa (określanej jako SHH-N) i ~ 25 kDa C-końcowa domena bez znanej rolę sygnalizacyjną. Podczas rozszczepiania cholesterolu jest dodawana do karboksylu koniec domeny N-końcowej, który bierze udział w przemieszczaniu, wydzielaniu i interakcji receptora z ligandem. SHH może sygnalizować w autokrynny , wpływając na komórki, w których jest wytwarzany. Wydzielanie i wynikająca z tego parakrynna sygnalizacja hedgehog wymagają udziału białka Dispatched (DISP) (Proces „2” na rycinie 5).

Kiedy SHH dociera do komórki docelowej, wiąże się z receptorem Patched-1 (PTCH1) (Proces „3” na Rycinie 5, niebieska cząsteczka). W przypadku braku ligandu, PTCH1 hamuje Smoothened (SMO), białko w dalszej części szlaku (Proces „4”). Sugerowano, że SMO jest regulowany przez małą cząsteczkę, której lokalizacja komórkowa jest kontrolowana przez PTCH. PTCH1 wykazuje homologię do choroby Niemanna-Picka typu C1 ( NPC1 ), o której wiadomo, że transportuje cząsteczki lipofilowe przez błonę. PTCH1 ma sterol sensing domain (SSD), która, jak wykazano, jest niezbędna do tłumienia aktywności SMO. Obecna teoria sugeruje, że PTCH reguluje SMO poprzez usuwanie oksysteroli z SMO. PTCH działa jak pompa sterolowa i usuwa oksysterole, które zostały utworzone przez reduktazę 7-dehydrocholesterolu . Po związaniu białka Hh lub mutacji w SSD PTCH pompa zostaje wyłączona, umożliwiając gromadzenie się oksysteroli wokół SMO.

Sugerowana ścieżka regulacji dla Smo przez Hedgehog i Ptch1

Ta akumulacja steroli pozwala SMO uaktywnić się lub pozostać na błonie przez dłuższy czas. Hipotezę tę potwierdza istnienie wielu małocząsteczkowych agonistów i antagonistów szlaku, które działają na SMO. Wiązanie SHH łagodzi hamowanie SMO, prowadząc do aktywacji czynników transkrypcyjnych GLI (Proces „5”): aktywatorów Gli1 i Gli2 oraz represora Gli3 . Sekwencja zdarzeń molekularnych, które łączą SMO z GLI, jest słabo poznana. Aktywowany GLI gromadzi się w jądrze (Proces „6”) i kontroluje transkrypcję docelowych genów hedgehog (Proces „7”). Niedawno doniesiono, że PTCH1 hamuje transkrypcję docelowych genów hedgehog poprzez mechanizm niezależny od Smoothened .

Oprócz PTCH1 ssaki mają inny receptor hedgehog, PTCH2, którego identyczność sekwencji z PTCH1 wynosi 54%. Wszystkie trzy jeże ssaków wiążą oba receptory z podobnym powinowactwem , więc PTCH1 i PTCH2 nie mogą rozróżniać ligandów. Różnią się jednak wzorcami ekspresji. PTCH2 jest wyrażany na znacznie wyższych poziomach w jądrach i pośredniczy tam w sygnalizacji pustynnego jeża. Wydaje się, że ma odrębną rolę sygnalizacyjną w dół od PTCH1. W przypadku braku liganda PTCH2 ma zmniejszoną zdolność do hamowania aktywności SMO. Ponadto, nadekspresja PTCH2 nie zastępuje zmutowanego PTCH1 w raku podstawnokomórkowym .

U bezkręgowców, podobnie jak u Drosophila , wiązanie Hedgehog z PTCH prowadzi do internalizacji i sekwestracji ligandu. W konsekwencji przejście jeża in vivo przez pole receptywne, w którym zachodzi ekspresja receptora, prowadzi do osłabienia sygnału, efektu zwanego antagonizmem zależnym od ligandu (LDA). W przeciwieństwie do Drosophila , kręgowce posiadają inny poziom regulacji hedgehog poprzez LDA, w którym pośredniczy białko 1 oddziałujące z Hh (HHIP1). HHIP1 sekwestruje również ligandy hedgehog, ale w przeciwieństwie do PTCH nie ma wpływu na aktywność SMO.

Rola

Ryc. 6. Sonic hedgehog określa tożsamość cyfr w rozwoju ssaków.

Członkowie rodziny jeży odgrywają kluczową rolę w wielu różnych procesach rozwojowych. Jednym z najlepiej zbadanych przykładów jest działanie Sonic hedgehog podczas rozwoju kończyny kręgowca. Klasyczne eksperymenty Saundersa i Gasselinga przeprowadzone w 1968 roku nad rozwojem zawiązków kończyn piskląt stanowiły podstawę morfogenu . Wykazali, że tożsamość palców kończyny pisklęcia została określona przez dyfuzyjny wytwarzany przez strefę aktywności polaryzacyjnej (ZPA), mały obszar tkanki z tyłu margines kończyny. Wydaje się, że rozwój ssaków przebiegał według tego samego schematu. Później wykazano, że tym rozproszonym czynnikiem był Sonic hedgehog . Jednak dokładny sposób, w jaki SHH określa tożsamość cyfr, do niedawna pozostawał nieuchwytny. Obecny model, zaproponowany przez Harfe i in. , stwierdza, że ​​zarówno stężenie, jak i czas ekspozycji na SHH określa, w którą cyfrę tkanka rozwinie się w zarodku myszy (ryc. 6).

Cyfry V, IV i część III powstają bezpośrednio z komórek, które wyrażają SHH podczas embriogenezy . W tych komórkach SHH sygnalizuje autokrynnie moda i te cyfry rozwijają się prawidłowo przy braku DISP, który jest wymagany do zewnątrzkomórkowej dyfuzji ligandu. Cyfry te różnią się długością czasu, w którym SHH jest nadal wyrażane. Najbardziej tylna cyfra V rozwija się z komórek, które wyrażają ligand przez najdłuższy okres czasu. Komórki cyfry IV wyrażają SHH przez krótszy czas, a komórki cyfry III jeszcze krócej. Cyfra II rozwija się z komórek, które są narażone na umiarkowane stężenia pozakomórkowego SHH. Wreszcie, rozwój Digit I nie wymaga SHH. Jest to w pewnym sensie domyślny program komórek pączków kończyn.

Sygnalizacja Hedgehog pozostaje ważna u dorosłych. Wykazano, że Sonic hedgehog promuje proliferację dorosłych komórek macierzystych z różnych tkanek, w tym prymitywnych komórek krwiotwórczych , sutkowych i nerwowych komórek macierzystych. Aktywacja szlaku hedgehog jest wymagana do przejścia mieszków włosowych z fazy spoczynku do fazy wzrostu. To się nie powiodło z powodu toksyczności stwierdzonej w modelach zwierzęcych.

Choroba człowieka

Zakłócenie sygnalizacji hedgehog podczas rozwoju embrionalnego, poprzez szkodliwą mutację lub spożycie teratogenów przez ciężarną matkę, może prowadzić do poważnych nieprawidłowości rozwojowych. Holoprosencefalia , niezdolność embrionalnego przodomózgowia do podziału w celu utworzenia półkul mózgowych, występuje z częstością około 1 na 8000 żywych urodzeń i około 1 na 200 spontanicznych poronień u ludzi i jest powszechnie związana z mutacjami w genach biorących udział w szlaku hedgehog, w tym SHH i PTCH . Cyklopia , jedna z najpoważniejszych wad holoprosencefalii , powstaje, gdy cyklopamina , inhibitor szlaku , jest spożywana przez ciężarne ssaki.

Aktywacja szlaku hedgehog jest powiązana z rozwojem nowotworów w różnych narządach, w tym w mózgu , płucach , gruczole sutkowym , prostacie i skórze . Rak podstawnokomórkowy , najczęstsza postać nowotworu złośliwego , ma najbliższy związek z sygnalizacją hedgehog. Mutacje powodujące utratę funkcji w Patched i mutacje aktywujące w Smoothened zidentyfikowano u pacjentów z tą chorobą. Nieprawidłowa aktywacja szlaku prawdopodobnie prowadzi do rozwoju choroby poprzez transformację dorosłych komórek macierzystych w nowotworowe komórki macierzyste które powodują powstanie guza. Naukowcy zajmujący się rakiem mają nadzieję, że specyficzne inhibitory sygnalizacji hedgehog zapewnią skuteczną terapię dla szerokiego zakresu nowotworów złośliwych. Związek między szlakiem sygnałowym hedgehog a rozwojem raka jest bardzo złożony. Niemniej jednak jasne jest, że nieprawidłowa aktywacja sygnalizacji hedgehog prowadzi do wzrostu, proliferacji i inwazji komórek nowotworowych. Oprócz udziału w rozwoju nowotworów szlak jeżowy może również przyczyniać się do poważnych chorób układu oddechowego, takich jak zwłóknienie płuc . i przewlekła obturacyjna choroba płuc .

Celowanie w ścieżkę jeża

Główny artykuł: inhibitor szlaku Hedgehog

Najczęstszym sposobem ukierunkowania na tę ścieżkę jest modulacja SMO. Wykazano już, że antagonista i agonista SMO wpływa na regulację szlaku w dół. Dostępnych jest kilka inhibitorów szlaku sygnałowego hedgehog do leczenia raka, takich jak wismodegib i sonidegib. Leki te są uważane za obiecujące terapie przeciwnowotworowe, zwłaszcza dla pacjentów z rakiem opornym/zaawansowanym. Inhibitory SMO stanowią potencjalne leczenie niektórych typów nowotworów. Jednak ze względu na szkodliwe i potencjalnie toksyczne skutki uboczne inhibitorów SMO, nieokreślone bezpieczeństwo stosowania u dzieci oraz dowody na to, że niektórzy pacjenci rozwijają oporność na inhibitory SMO, potrzebne są nowe klasy leków. Najbardziej zaawansowanymi klinicznie środkami nakierowanymi na SMO są cyklopamina -konkurencyjna. Wykazano również, że itrakonazol ( Sporanox ) działa na SMO poprzez mechanizm inny niż cyklopamina i wismodegib . Itrakonazol (ITZ) hamuje SMO w obecności mutacji nadających oporność na wismodegib i innych antagonistów współzawodniczących z cyklopaminą , takich jak IPI-926 i LDE-225 firmy Novartis. Przeciwciała PTCH i Gli3 (5E1) są również sposobem na regulację szlaku. Dolny efektor i silny aktywator transkrypcji siRNA Gli1 zastosowano do hamowania wzrostu komórek i promowania apoptozy. Wykazano również, że tritlenek arsenu ( Trisenox ) hamuje sygnalizację hedgehog poprzez zakłócanie funkcji Gli i transkrypcji.

Zidentyfikowano kilka modyfikatorów środowiskowych sygnalizacji Hedgehog, które stanowią potencjalne zagrożenie dla zdrowia lub rozwoju. Alkaloidy dietetyczne występujące w pomidorach (pomidor), ziemniakach (solanidyna), psiankowatych, takich jak papryka i bakłażan (solazodyna). Wykazano, że kurkuma (kurkumina) antagonizuje SMO i zakłóca sygnalizację Hedgehog. Ponadto niektóre toksyny środowiskowe mogą blokować sygnalizację Hedgehog. butanolan piperonylu (PBO) to półsyntetyczny dodatek do pestycydów opracowany w latach czterdziestych XX wieku, który można znaleźć w tysiącach produktów gospodarstwa domowego i produktów rolnych. Pomimo powszechnego stosowania, zdolność PBO do hamowania sygnalizacji hedgehog i działania jako silny teratogen rozwojowy została rozpoznana dopiero niedawno.

Przerzut

Aktywacja szlaku Hedgehog prowadzi do wzrostu ekspresji białka ślimaka i zmniejszenia E-kadheryny i połączeń ścisłych .

Regulacja guza

Aktywacja szlaku Hedgehog prowadzi do wzrostu czynników angiogennych (angiopoetyna-1 i angiopoetyna-2), cyklin (cykliny D1 i B1), genów antyapoptotycznych i spadku genów apoptotycznych (Fas).

Badania kliniczne

Ewolucja

Rysunek 7 . Związek filogenetyczny ligandów hedgehog (na podstawie Ingham i McMahon, 2001).

Lancelety , które są prymitywnymi strunowcami , posiadają tylko jeden homolog Drosophila Hh (ryc. 7). Z drugiej strony kręgowce mają kilka ligandów Hedgehog, które należą do trzech podgrup – Desert , Indian i Sonic , z których każda jest reprezentowana przez pojedynczy gen ssaczy. Jest to konsekwencją dwóch rund duplikacji całego genomu, które miały miejsce na wczesnym etapie historii ewolucji kręgowców. Dwa takie zdarzenia doprowadziłyby do powstania czterech homologicznych genów, z których jeden musiał zostać utracony. Najściślej spokrewnione są jeże pustynne Drosophila Hh . Dodatkowe duplikacje genów wystąpiły u niektórych gatunków, takich jak danio pręgowany Danio rerio , który ma dodatkowy gen tiggywinkle hedgehog w grupie dźwiękowej . Różne linie kręgowców przystosowały jeże do unikalnych procesów rozwojowych. Na przykład homolog jeża pręgowanego X.laevis bierze udział w regeneracji kończyny salamandry .

shh przeszedł przyspieszoną ewolucję w linii naczelnych prowadzącej do ludzi. Dorus i in. hipotezę, że pozwoliło to na bardziej złożoną regulację białka i mogło odegrać rolę we wzroście objętości i złożoności ludzkiego mózgu.

Frizzled rodzina receptorów WNT ma pewne podobieństwo sekwencji do Smoothened . Wygładzony wydaje się być funkcjonalnie rozbieżnym członkiem receptorów sprzężonych z białkiem G (GPCR). Dokonano przeglądu innych podobieństw między szlakami sygnałowymi WNT i Hh. Nusse zauważył, że „system sygnalizacyjny oparty na białkach zmodyfikowanych lipidami i specyficznych translokatorach błonowych jest starożytny i mógł być założycielem systemów sygnalizacyjnych Wnt i Hh”.

Sugerowano, że sygnalizacja bezkręgowców i kręgowców poniżej Smoothened znacznie się rozeszła. Rola Suppressor of Fused (SUFU) została wzmocniona u kręgowców w porównaniu z Drosophila , gdzie jej rola jest stosunkowo niewielka. Costal-2 jest szczególnie ważny u Drosophila . Kinaza białkowa Fused jest regulatorem SUFU u Drosophila , ale może nie odgrywać roli w szlaku Hh u kręgowców. U kręgowców sygnalizacja Hh jest silnie zaangażowana w rozwój rzęsek .

Istnieje uderzająca ewolucja na poziomie domeny obecna w rodzinie białek Hedgehog, domenie N-końcowej (Hedge) i domenie C-końcowej (Hog), które później zostały połączone w pojedynczą jednostkę transkrypcyjną. Domena Hog zawiera sekwencję zwaną Hint (Hedgehog INTein), która jest podobna pod względem sekwencji i funkcji do intein bakteryjnych i grzybowych . Domena Hog jest obecna w wielu gałęziach eukariotycznych, tj. krasnorostach, mchach, wiciowcach, jakobidach i innych jednokomórkowych eukariotach. wiciowce zawierają gen o nazwie hoglet, który również koduje C-końcową domenę hedgehog, domenę Hog. Jednak choanoflagellates i niższe eukarionty nie zawierają żadnych regionów podobnych do domeny żywopłotu, co sugeruje, że świnia wyewoluowała jako pierwsza. Poriferany mają zarówno białka podobne do żywopłotów (określane jako hedgling), jak i białka przypominające świnie, ale istnieją jako dwie całkowicie oddzielne jednostki transkrypcyjne. Parzydełkowce zawierają geny żywopłotu i wieprza, ale mają również kompletny gen jeża, co wskazuje, że żywopłot i wieprz zostały połączone w jeża po ostatnim wspólnym przodku poriferanów i parzydełkowców.

Zwierzęta dwuboczne nie zawierają genów zabezpieczających, co sugeruje, że zostały one utracone w wyniku delecji, zanim ta gałąź oddzieliła się od innych metazoanów. Jednak geny zawierające domenę Hog bez domeny Hedge są obecne w kilku dwustronnych liniach. Występują u Lophotrochozoa i Nematoda . W robaku C. elegans występują geny podobne do jeża, 2 homologi Patched i geny spokrewnione z Patched . Wykazano, że te geny kodują białka odgrywające rolę w C. elegans . Podczas gdy Enoplea zachowały prawdziwego jeża, Chromadoreanie stracili archetypowego jeża i zamiast tego wyewoluowali rozszerzony repertuar 61 rozbieżnych pół-ortologicznych genów z nowymi domenami N-końcowymi związanymi z Hog. Te domeny N-końcowe związane z Hog w C. elegans zostały następnie sklasyfikowane, początkowo Warthog (WRT) i Groundhog (GRD), a następnie podobne do ziemi (GRL) i Quahog (QUA). C. elegans wraz z innymi gatunkami nicieni utraciły GPCR Smoothened.

Przypuszcza się, że ostatecznym źródłem szlaku sygnałowego Hedgehog jest bakteryjny szlak regulacyjny hopanoidów, które są powszechnymi składnikami lipidów w bakteriach i są strukturalnymi analogami steroidów .

Zobacz też

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Hedgehog_signaling_pathway&oldid=1126159066 ”