Czynnik wzrostu śródbłonka naczyń

Nie mylić z naskórkowym czynnikiem wzrostu .

Czynnik wzrostu śródbłonka naczyń ( VEGF , / v ɛ dʒ ˈ ɛ f / ), pierwotnie znany jako czynnik przepuszczalności naczyń ( VPF ), jest białkiem sygnałowym wytwarzanym przez wiele komórek, które stymuluje tworzenie naczyń krwionośnych. Mówiąc dokładniej, VEGF jest podrodziną czynników wzrostu , rodziną czynników wzrostu pochodzenia płytkowego czynników wzrostu węzła cystynowego . Są ważnymi białkami sygnalizacyjnymi zaangażowanymi w oba waskulogeneza ( tworzenie się de novo embrionalnego układu krążenia ) i angiogeneza (wzrost naczyń krwionośnych z wcześniej istniejącego układu naczyniowego).

Jest częścią systemu, który przywraca dopływ tlenu do tkanek, gdy krążenie krwi jest niewystarczające, na przykład w warunkach niedotlenienia. Stężenie VEGF w surowicy jest wysokie w astmie oskrzelowej i cukrzycy . Normalną funkcją VEGF jest tworzenie nowych naczyń krwionośnych podczas rozwoju embrionalnego , nowych naczyń krwionośnych po urazie, mięśni po wysiłku i nowych naczyń ( krążenie oboczne ) w celu ominięcia zablokowanych naczyń. Może przyczynić się do choroby. Raki lite nie mogą urosnąć poza ograniczony rozmiar bez odpowiedniego dopływu krwi; raki, które mogą eksprymować VEGF, są w stanie rosnąć i dawać przerzuty. Nadekspresja VEGF może powodować choroby naczyniowe w siatkówce oka i innych częściach ciała. Leki takie jak aflibercept , bewacyzumab , ranibizumab i pegaptanib mogą hamować VEGF i kontrolować lub spowalniać te choroby.

Historia

W 1970 roku Judah Folkman i in . opisał wydzielany przez nowotwory czynnik powodujący angiogenezę i nazwał go czynnikiem angiogenezy nowotworowej . W 1983 Senger i in. zidentyfikowali czynnik przepuszczalności naczyń wydzielany przez nowotwory u świnek morskich i chomików. W 1989 roku Ferrara i Henzel opisali identyczny czynnik w komórkach pęcherzykowych przysadki bydlęcej, który oczyścili, sklonowali i nazwali VEGF. Podobny alternatywny splicing VEGF odkryli Tischer i in. w 1991. W latach 1996-1997 Christinger i De Vos uzyskali strukturę krystaliczną VEGF, najpierw przy rozdzielczości 2,5 Å, a później przy 1,9 Å.

Ferrara i in . w 1992. Terman i in. wykazali, że receptor domeny wstawianej kinazy (KDR) jest receptorem VEGF . również w 1992 r. W 1998 roku wykazano, że neuropilina 1 i neuropilina 2 działają jako receptory VEGF.

Klasyfikacja

Struktura krystaliczna Vammin, VEGF-F z jadu węża

U ssaków rodzina VEGF obejmuje pięciu członków: VEGF-A , łożyskowy czynnik wzrostu ( PGF ), VEGF-B , VEGF-C i VEGF-D . Ci ostatni członkowie zostali odkryci po VEGF-A; przed ich odkryciem VEGF-A był znany jako VEGF. Odkryto również szereg białek związanych z VEGF, kodowanych przez wirusy (VEGF-E) oraz w jadzie niektórych węży (VEGF-F).

rodzina VEGF

Typ	Funkcjonować
VEGF-A	Angiogeneza ↑ Migracja komórek śródbłonka ↑ mitoza komórek śródbłonka ↑ Aktywność metaloproteinazy macierzy ↑ aktywność αvβ3 ↑ Migracja i proliferacja astrocytów _ tworzenie światła naczyń krwionośnych tworzy fenestracje Chemotaktyk dla makrofagów i granulocytów Rozszerzenie naczyń (pośrednio przez uwalnianie NO ) Limfangiogeneza
VEGF-B	Angiogeneza embrionalna (konkretnie tkanka mięśnia sercowego)
VEGF-C	Limfangiogeneza
VEGF-D	Potrzebny do rozwoju naczyń limfatycznych otaczających oskrzeliki płucne
PlGF	Ważny dla waskulogenezy, potrzebny również do angiogenezy podczas niedokrwienia, zapalenia, gojenia się ran i raka.

Aktywność VEGF-A, jak sama nazwa wskazuje, była badana głównie na komórkach śródbłonka naczyń , chociaż ma wpływ na wiele innych typów komórek (np. stymulacja migracji monocytów / makrofagów , neurony, komórki rakowe, komórki). Wykazano, że in vitro VEGF-A stymuluje mitogenezę i migrację komórek śródbłonka . VEGF-A jest również środkiem rozszerzającym naczynia krwionośne i zwiększa przepuszczalność mikrokrążenia i pierwotnie był określany jako czynnik przepuszczalności naczyń.

izoformy

Schematyczne przedstawienie różnych izoform ludzkiego VEGF

wiele izoform VEGF-A, które powstają w wyniku alternatywnego składania mRNA z pojedynczego, 8- egzonowego genu VEGFA . Są one podzielone na dwie grupy, które są określane zgodnie z ich końcowym miejscem składania eksonu (ekson 8): proksymalne miejsce składania (oznaczone jako VEGF _xxx ) lub dystalne miejsce składania (VEGF _xxx b). Ponadto naprzemienne składanie eksonów 6 i 7 zmienia ich heparyny i liczbę aminokwasów (u ludzi: VEGF ₁₂₁ , VEGF _121b , VEGF ₁₄₅ , VEGF ₁₆₅ , VEGF _165b , VEGF ₁₈₉ , VEGF ₂₀₆ ; ortologi tych białek gryzoni zawierają o jeden aminokwas mniej). Domeny te mają ważne konsekwencje funkcjonalne dla wariantów splicingowych VEGF, ponieważ końcowe miejsce splicingowe (ekson 8) określa, czy białka są proangiogenne (proksymalne miejsce splicingowe, wyrażane podczas angiogenezy), czy antyangiogenne (dystalne miejsce splicingowe, wyrażane w normalnych tkanki). Ponadto włączenie lub wykluczenie eksonów 6 i 7 pośredniczy w interakcjach z proteoglikanami siarczanu heparanu (HSPG) i neuropiliną koreceptorów na powierzchni komórek, zwiększając ich zdolność do wiązania i aktywacji receptorów VEGF (VEGFR). Ostatnio wykazano, że VEGF-C jest ważnym induktorem neurogenezy w mysiej strefie podkomorowej, bez wywierania działania angiogennego.

Mechanizm

Rodzaje VEGF i ich receptory VEGF .

Wszyscy członkowie rodziny VEGF stymulują odpowiedzi komórkowe przez wiązanie się z receptorami kinazy tyrozynowej ( VEGFR ) na powierzchni komórki, powodując ich dimeryzację i aktywację poprzez transfosforylację , chociaż w różnych miejscach, czasach iw różnym stopniu. Receptory VEGF mają część zewnątrzkomórkową składającą się z 7 domen podobnych do immunoglobulin, pojedynczego regionu transbłonowego i części wewnątrzkomórkowej zawierającej rozszczepioną domenę kinazy tyrozynowej . VEGF-A wiąże się z VEGFR-1 ( Flt-1 ) i VEGFR-2 ( KDR/Flk-1 ). Wydaje się, że VEGFR-2 pośredniczy w prawie wszystkich znanych odpowiedziach komórkowych na VEGF. Funkcja VEGFR-1 jest mniej dobrze zdefiniowana, chociaż uważa się, że moduluje sygnalizację VEGFR-2. Inną funkcją VEGFR-1 może być działanie jako receptor atrapy/wabika, sekwestrujący VEGF z wiązania VEGFR-2 (wydaje się to być szczególnie ważne podczas waskulogenezy w zarodku). VEGF-C i VEGF-D, ale nie VEGF-A, są ligandami trzeciego receptora ( VEGFR-3/Flt4 ), który pośredniczy w limfangiogenezie . Receptor (VEGFR3) jest miejscem wiązania głównych ligandów (VEGFC i VEGFD), który pośredniczy w ciągłym działaniu i funkcji ligandów na komórkach docelowych. Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego-C może stymulować limfangiogenezę (przez VEGFR3) i angiogenezę poprzez VEGFR2. Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego-R3 wykryto w limfatycznych komórkach śródbłonka w CL wielu gatunków, bydła, bawołów i naczelnych.

Oprócz wiązania z VEGFR , VEGF wiąże się z kompleksami receptorowymi składającymi się zarówno z neuropiliny , jak i VEGFR. Ten kompleks receptorów ma zwiększoną aktywność sygnalizacyjną VEGF w śródbłonka ( naczyniach krwionośnych ). Neuropiliny (NRP) są plejotropowymi i dlatego inne cząsteczki mogą zakłócać sygnalizację kompleksów receptora NRP/VEGFR. Na przykład semaforyny klasy 3 konkurują z VEGF ₁₆₅ o wiązanie NRP i dlatego mogą regulować angiogenezę , w której pośredniczy VEGF .

Wyrażenie

Wytwarzanie VEGF-A można wywołać w komórce, która nie otrzymuje wystarczającej ilości tlenu . Kiedy komórka ma niedobór tlenu, wytwarza HIF, czynnik indukowany niedotlenieniem , czynnik transkrypcyjny. HIF stymuluje między innymi uwalnianie VEGF-A (w tym modulację erytropoezy). Krążący VEGF-A wiąże się następnie z receptorami VEGF na komórkach śródbłonka, wyzwalając kinazy tyrozynowej prowadzący do angiogenezy. Ekspresja angiopoetyny-2 przy braku VEGF prowadzi do śmierci komórek śródbłonka i regresji naczyń. I odwrotnie, niemieckie badanie przeprowadzone in vivo wykazało, że stężenie VEGF faktycznie spadło po 25% zmniejszeniu spożycia tlenu przez 30 minut. HIF1 alfa i HIF1 beta są stale wytwarzane, ale HIF1 alfa zawiera dużo _O2 nietrwały, więc w warunkach tlenowych ulega degradacji. Kiedy komórka staje się niedotleniona, HIF1 alfa utrzymuje się, a kompleks HIF1alfa/beta stymuluje uwalnianie VEGF. łączne zastosowanie mikropęcherzyków i 5-FU spowodowało zwiększoną chemiowrażliwość komórek raka płaskonabłonkowego bardziej niż zastosowanie samego 5-FU lub mikropęcherzyków. Ponadto obniżenie ekspresji genu VEGF było związane ze zmniejszoną ekspresją genu CD1.

Znaczenie kliniczne

Zobacz także: Terapia czynnikami wzrostu śródbłonka naczyń i Neurobiologiczne efekty ćwiczeń fizycznych § Sygnalizacja VEGF

w chorobie

VEGF-A i odpowiadające mu receptory są szybko regulowane w górę po urazowym uszkodzeniu ośrodkowego układu nerwowego (OUN). VEGF-A ulega silnej ekspresji w ostrych i podostrych stadiach uszkodzenia OUN, ale ekspresja białka zmniejsza się z czasem. Ten przedział czasowy ekspresji VEGF-A odpowiada endogennej do rewaskularyzacji po urazie. Sugerowałoby to, że VEGF-A / VEGF ₁₆₅ można stosować jako cel do promowania angiogenezy po urazowych uszkodzeniach OUN. Istnieją jednak sprzeczne doniesienia naukowe na temat skutków leczenia VEGF-A w modelach uszkodzeń OUN.

Chociaż nie został powiązany jako biomarker w diagnostyce ostrego udaru niedokrwiennego mózgu, jeśli wysoki poziom VEGF w surowicy w ciągu pierwszych 48 godzin był związany ze złym rokowaniem w zawałach mózgu dłuższych niż 6 miesięcy i 2 lata.

VEGF-A jest związany ze złym rokowaniem w raku piersi . Liczne badania wykazują zmniejszone całkowite przeżycie i przeżycie wolne od choroby w tych guzach z nadekspresją VEGF. Nadekspresja VEGF-A może być wczesnym etapem procesu tworzenia przerzutów , etapem zaangażowanym w zmianę „angiogenną”. Chociaż VEGF-A został skorelowany ze słabym przeżyciem, jego dokładny mechanizm działania w progresji nowotworów pozostaje niejasny.

VEGF-A jest również uwalniany w reumatoidalnym zapaleniu stawów w odpowiedzi na TNF-α , zwiększając przepuszczalność i obrzęk śródbłonka, a także stymulując angiogenezę (tworzenie naczyń włosowatych).

VEGF-A jest również ważny w retinopatii cukrzycowej (DR). Problemy z mikrokrążeniem w siatkówce u osób z cukrzycą mogą powodować niedokrwienie siatkówki, co skutkuje uwolnieniem VEGF-A i zmianą równowagi proangiogennych izoform VEGF _xxx w porównaniu z izoformami VEGF _xxx b o normalnej ekspresji. VEGF _xxx może wtedy powodować powstawanie nowych naczyń krwionośnych w siatkówce iw innych częściach oka, zwiastując zmiany, które mogą zagrażać narządowi wzroku.

VEGF-A odgrywa rolę w patologii choroby związanej z wysiękową postacią zwyrodnienia plamki żółtej (AMD), która jest główną przyczyną ślepoty u osób starszych w uprzemysłowionym świecie. Patologia naczyniowa AMD ma pewne podobieństwa z retinopatią cukrzycową, chociaż przyczyna choroby i typowe źródło neowaskularyzacji różnią się w obu chorobach.

Poziomy VEGF-D w surowicy są znacznie podwyższone u pacjentów z naczyniakomięsakiem .

Po uwolnieniu VEGF-A może wywołać kilka odpowiedzi. Może spowodować, że komórka przeżyje, przemieści się lub będzie dalej różnicować. Zatem VEGF jest potencjalnym celem w leczeniu raka . Pierwszy lek anty-VEGF, przeciwciało monoklonalne o nazwie bewacyzumab , został dopuszczony do obrotu w 2004 r. Około 10–15% pacjentów odnosi korzyści z leczenia bewacyzumabem; jednak biomarkery skuteczności bewacyzumabu nie są jeszcze znane.

Aktualne badania pokazują, że VEGF nie są jedynymi promotorami angiogenezy. W szczególności FGF2 i HGF są silnymi czynnikami angiogennymi.

Stwierdzono, że pacjenci cierpiący na rozedmę płuc mają obniżony poziom VEGF w tętnicach płucnych.

Wykazano również, że VEGF-D ulega nadekspresji w limfangioleiomiomatozie i jest obecnie stosowany jako diagnostyczny biomarker w leczeniu tej rzadkiej choroby.

W nerkach zwiększona ekspresja VEGF-A w kłębuszkach nerkowych bezpośrednio powoduje przerost kłębuszków, który jest związany z białkomoczem.

Zmiany VEGF mogą przewidywać stan przedrzucawkowy o wczesnym początku .

Terapie genowe dla opornej na leczenie dusznicy bolesnej ustalają ekspresję VEGF w komórkach nasierdziowych w celu promowania angiogenezy.

Zobacz też

• Proteazy w angiogenezie
• Withaferin A , silny inhibitor angiogenezy

Dalsza lektura

•    Bengoetxea H, Argandoña EG, Lafuente JV (2008). „Wpływ doświadczenia wzrokowego na ekspresję czynnika wzrostu śródbłonka naczyń podczas poporodowego rozwoju kory wzrokowej szczura” . Kora mózgowa . 18 (7): 1630–39. doi : 10.1093/cercor/bhm190 . PMC 2430152 . PMID 17986606 .
•    Zan L, Wu H, Jiang J, Zhao S, Song Y, Teng G, Li H, Jia Y, Zhou M, Zhang X, Qi J, Wang J (2011). „Profil czasowy Src, SSeCKS i czynników angiogennych po ogniskowym niedokrwieniu mózgu: korelacje z angiogenezą i obrzękiem mózgu” . Neurochem. Int . 58 (8): 872–9. doi : 10.1016/j.neuint.2011.02.014 . PMC 3100427 . PMID 21334414 .
•    Zan L, Zhang X, Xi Y, Wu H, Song Y, Teng G, Li H, Qi J, Wang J (2014). „Src reguluje czynniki angiogenne i przepuszczalność naczyń po ogniskowym niedokrwieniu mózgu-reperfuzji” . Neuronauka . 262 : 118–28. doi : 10.1016/j.neuroscience.2013.12.060 . PMC 3943922 . PMID 24412374 .
•    Wang J, Fu X, Jiang C, Yu L, Wang M, Han W, Liu L, Wang J (2014). „Przeszczep komórek jednojądrzastych szpiku kostnego promuje terapeutyczną angiogenezę poprzez regulację w górę szlaku sygnałowego VEGF-VEGFR2 w szczurzym modelu otępienia naczyniowego” . Zachowanie Mózg Res . 265 : 171–80. doi : 10.1016/j.bbr.2014.02.033 . PMC 4000455 . PMID 24589546 .
•    Ferrara N, Gerber HP (2002). „Rola czynnika wzrostu śródbłonka naczyń w angiogenezie”. Acta Hematol . 106 (4): 148–56. doi : 10.1159/000046610 . PMID 11815711 . S2CID 46785882 .
•    Orpana A, Salven P (2003). „Cząsteczki angiogenne i limfangiogenne w nowotworach hematologicznych”. Leuk. chłoniak . 43 (2): 219–24. doi : 10.1080/10428190290005964 . PMID 11999550 . S2CID 21908151 .
•   Afuwape AO, Kiriakidis S, Paleolog EM (2003). „Rola cząsteczki angiogennej VEGF w patogenezie reumatoidalnego zapalenia stawów”. Histol. Histopatol . 17 (3): 961–72. PMID 12168808 .
•    de Bont ES, Neefjes VM, Rosati S i in. (2003). „Tworzenie nowych naczyń i nieprawidłowa sygnalizacja VEGF / VEGFR w ostrej białaczce: czy to ma znaczenie?”. Leuk. chłoniak . 43 (10): 1901–9. doi : 10.1080/1042819021000015844 . PMID 12481883 . S2CID 45095413 .
•   Ria R, Roccaro AM, Merchionne F i in. (2003). „Czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego i jego receptory w szpiczaku mnogim” . białaczka . 17 (10): 1961–6. doi : 10.1038/sj.leu.2403076 . PMID 14513045 .
•    Caldwell RB, Bartoli M, Behzadian MA i in. (2004). „Czynnik wzrostu śródbłonka naczyń i retinopatia cukrzycowa: mechanizmy patofizjologiczne i perspektywy leczenia”. Cukrzyca Metab. Rez. ks . 19 (6): 442–55. doi : 10.1002/dmrr.415 . PMID 14648803 . S2CID 24931730 .
•    Patan, Sybilla (2004). „Waskulogeneza i angiogeneza”. Angiogeneza w guzach mózgu . Leczenie i badania raka. Tom. 117. s. 3–32. doi : 10.1007/978-1-4419-8871-3_1 . ISBN 978-1-4613-4699-9 . PMID 15015550 .
•    Macein, Marcia Regina; Płyta, Karl Heinz (2004). „Rola VEGF w angiogenezie rozwojowej i angiogenezie guza w mózgu”. Angiogeneza w guzach mózgu . Leczenie i badania raka. Tom. 117. s. 191–218. doi : 10.1007/978-1-4419-8871-3_13 . ISBN 978-1-4613-4699-9 . PMID 15015562 .
•    Eremina V, Quaggin SE (2004). „Rola VEGF-A w rozwoju i funkcji kłębuszków nerkowych”. bież. Opinia. Nefrol. nadciśnienie . 13 (1): 9–15. doi : 10.1097/00041552-200401000-00002 . PMID 15090854 . S2CID 24212588 .
•    Storkebaum E, Lambrechts D, Carmeliet P (2004). „VEGF: kiedyś uważany za specyficzny czynnik angiogenny, obecnie zaangażowany w neuroprotekcję”. BioEseje . 26 (9): 943–54. doi : 10.1002/bies.20092 . PMID 15351965 . S2CID 871954 .
•   Ribatti D. (2005). „Kluczowa rola czynnika przepuszczalności naczyń / czynnika wzrostu śródbłonka naczyń w angiogenezie: przegląd historyczny” . br. J. Hematol . 128 (3): 303–9. doi : 10.1111/j.1365-2141.2004.05291.x . PMID 15667531 .
•   Loureiro RM, D'Amore PA (2005). „Regulacja transkrypcji czynnika wzrostu śródbłonka naczyń w raku”. Czynnik wzrostu cytokin Rev. 16 (1): 77–89. doi : 10.1016/j.cytogfr.2005.01.005 . PMID 15733833 .
•   Herbst RS, Onn A, Sandler A (2005). „Angiogeneza i rak płuc: implikacje prognostyczne i terapeutyczne”. J. Clin. onkol . 23 (14): 3243–56. doi : 10.1200/JCO.2005.18.853 . PMID 15886312 .
•   Pufe T, Kurz B, Petersen W, et al. (2006). „Wpływ parametrów biomechanicznych na ekspresję VEGF i endostatyny w układzie kostno-stawowym”. Ann. Anat . 187 (5–6): 461–72. doi : 10.1016/j.aanat.2005.06.008 . PMID 16320826 .
•   Tong JP, Yao YF (2006). „Wkład VEGF i PEDF w angiogenezę naczyniówki: potrzeba zrównoważonej ekspresji”. Clin. Biochem . 39 (3): 267–76. doi : 10.1016/j.clinbiochem.2005.11.013 . PMID 16409998 .
•   Lambrechts D, Carmeliet P (2007). „VEGF na interfejsie nerwowo-naczyniowym: implikacje terapeutyczne dla choroby neuronu ruchowego” . Biochim. Biofiza. Akta . 1762 (11–12): 1109–21. doi : 10.1016/j.bbadis.2006.04.005 . PMID 16784838 .
•   Matsumoto T, Mugishima H (2006). „Transdukcja sygnału przez receptory czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) i ich role w aterogenezie” . J. Miażdżyca. zakrzep . 13 (3): 130–5. doi : 10.5551/jat.13.130 . PMID 16835467 .
•    Bogaert E, Van Damme P, Van Den Bosch L, Robberecht W (2006). „Czynnik wzrostu śródbłonka naczyń w stwardnieniu zanikowym bocznym i innych chorobach neurodegeneracyjnych”. Nerw mięśniowy . 34 (4): 391–405. doi : 10.1002/mus.20609 . PMID 16856151 . S2CID 22086357 .
•     Mercurio AM, Lipscomb EA, Bachelder RE (2006). „Nieangiogenne funkcje VEGF w raku piersi”. Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia . 10 (4): 283–90. CiteSeerX 10.1.1.476.2778 . doi : 10.1007/s10911-006-9001-9 . PMID 16924371 . S2CID 16565983 .
•   Makinde T, Murphy RF, Agrawal DK (2007). „Immunomodulacyjna rola czynnika wzrostu śródbłonka naczyń i angiopoetyny-1 w przebudowie dróg oddechowych”. bież. Mol. Med . 6 (8): 831–41. doi : 10.2174/156652406779010795 . PMID 17168735 .
•   Rini BI, Rathmell WK (2007). „Aspekty biologiczne i strategie wiązania czynnika wzrostu śródbłonka naczyń w raku nerkowokomórkowym” . Clin. Rak Res . 13 (2 Pt 2): 741–746. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-06-2110 . PMID 17255303 .
•    Jiang, Chao; Zuo, Fangfang; Wang, Yuejuan; Lu, Hong; Yang, Qingwu; Wang, Jian (1 stycznia 2017). „Progesteron zmienia ekspresję VEGF i BDNF i promuje neurogenezę po udarze niedokrwiennym” . Neurobiologia molekularna . 54 (1): 571–581. doi : 10.1007/s12035-015-9651-y . PMC 4938789 . PMID 26746666 .
•   Rodgers LS, Lalani S, Hardy KM, Xiang X, Broka D, Antin PB, Camenisch TD (2006). „Depolimeryzowany hialuronian indukuje czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego, negatywny regulator rozwojowej transformacji nabłonkowo-mezenchymalnej” . cyrk. Rez . 99 (6): 583-9. doi : 10.1161/01.RES.0000242561.95978.43 . PMID 16931798 .
•   Qaum, T; Xu, Q; Joussen, AM; i in. (2001). „Rozpad bariery krew-siatkówka inicjowany przez VEGF we wczesnej cukrzycy”. Zainwestuj w Ophthalmol Vis Sci . 42 (10): 2408–2413. PMID 11527957 .

Linki zewnętrzne

• Czynniki naczyniowe + śródbłonkowe + wzrostu + w National Library of Medicine USA Nagłówki tematów medycznych (MeSH)
• Proteopedia Vascular_Endothelial_Growth_Factor – struktura czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego w interaktywnym 3D