Endostatyna
Endostatyna jest naturalnie występującym C-końcowym fragmentem o masie 20 kDa pochodzącym z kolagenu typu XVIII . Podaje się, że służy jako antyangiogenny , podobny do angiostatyny i trombospondyny .
angiogenezy o szerokim spektrum działania i może zakłócać proangiogenne działanie czynników wzrostu, takich jak podstawowy czynnik wzrostu fibroblastów (bFGF/FGF-2) i czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF).
Tło
Endostatyna jest endogennym inhibitorem angiogenezy. Po raz pierwszy stwierdzono, że jest wydzielany w pożywce komórek mysich bez przerzutów z hemangioendothelioma w 1997 r., A następnie został znaleziony u ludzi. Jest wytwarzany przez proteolityczne rozszczepianie kolagenu XVIII, członka rodziny multipleksyn, który charakteryzuje się przerwami w potrójnej helisie , tworząc wiele domen, przez proteazy, takie jak katepsyny. Kolagen jest składnikiem błon podstawnych nabłonka i śródbłonka. Endostatyna jako fragment kolagenu 18 wykazuje rolę ECM w hamowaniu neoangiogenezy . Czynniki proangiogenne i antyangiogenne mogą być również tworzone przez proteolizę podczas kaskad krzepnięcia. Endogenne inhibitory angiogenezy są obecne zarówno w tkance prawidłowej, jak iw tkance nowotworowej. Ogólnie rzecz biorąc, endostatyna w dół reguluje wiele kaskad sygnalizacyjnych, takich jak sygnalizacja efryny, TNF-α i NFκB, a także kaskady krzepnięcia i adhezji. Inne czynniki antyangiogenne pochodzenia kolagenowego obejmują areten, kanstatynę, tumstatynę, antyangiogenny fragment kolagenu typu IV α6 i restynę.
Struktura
Ludzka endostatyna monomeryczna jest białkiem kulistym zawierającym dwa wiązania dwusiarczkowe: Cys162-302 i Cys264-294. Fałduje się ciasno, ma domenę wiążącą cynk na N-końcu białka i ma wysokie powinowactwo do heparyny przez zasadowy plaster 11 argininy. Endostatyna wiąże również z niskim powinowactwem wszystkie proteoglikany siarczanu heparanu. Endostatyna oligomeryczna (trimer lub dimer) wiąże się głównie z lamininą blaszki podstawnej.
Aktywność biologiczna
Badania in vitro wykazały, że endostatyna blokuje proliferację i organizację komórek śródbłonka w nowe naczynia krwionośne. W badaniach na zwierzętach endostatyna hamowała angiogenezę i wzrost zarówno guzów pierwotnych, jak i wtórnych przerzutów.
Mechanizm
Endostatyna hamuje angiogenezę poprzez wiele szlaków wpływających zarówno na żywotność, jak i ruch komórek. Endostatyna hamuje kontrolę cyklu komórkowego i geny przeciwdziałające apoptozie w proliferujących komórkach śródbłonka, co powoduje śmierć komórki. Endostatyna blokuje proangiogenną ekspresję genów kontrolowaną przez kinazę c-Jun N-końcową (JNK) poprzez zakłócanie aktywacji JNK przez TNFα. Zmniejsza wzrost nowych komórek poprzez hamowanie cykliny D1. W rezultacie komórki zatrzymują się w fazie G1 i wchodzą w apoptozę. Zmiana transdukcji sygnału FGF przez endostatynę hamuje migrację komórek śródbłonka poprzez przerwanie zrostów międzykomórkowych, zrostów komórka-komórka i reorganizację cytoszkieletu. Wiążąc integrynę α5β1 na komórkach śródbłonka, hamuje szlaki sygnałowe kinaz Ras i Raf oraz zmniejsza aktywność ERK-1 i p38. Wiązanie endostatyny i grupowanie integryn powoduje kolokalizację z kaweoliną-1 i aktywuje niereceptorowe kinazy tyrozynowe z rodziny Src zaangażowane w regulację proliferacji, różnicowania i ruchliwości komórek. Inne interakcje receptorowe obejmują receptor VEGF-R2/KDR/Flk-1 na ludzkich komórkach śródbłonka żyły pępowinowej.
Endostatyna może hamować aktywność niektórych metaloproteinaz . Kilka badań skupiło się na dalszych skutkach odbioru endostatyny. W badaniach tych oszacowano, że endostatyna może znacząco wpływać na 12% genów wykorzystywanych przez ludzkie komórki śródbłonka. Chociaż sygnalizacja endostatynowa może wpływać na tę ogromną liczbę genów, dalsze skutki wydają się zaskakująco ograniczone. Wydaje się, że przyjmowanie endostatyny wpływa tylko na angiogenezę pochodzącą ze źródeł patogennych, takich jak nowotwory. Endostatyna pozornie nie wpływa na procesy związane z angiogenezą, takie jak gojenie się ran i reprodukcja. Wynik jest możliwy, ponieważ angiogeneza pochodzenia patogennego zwykle obejmuje sygnalizację przez integryny, na które bezpośrednio wpływa endostatyna.
Rak
Chociaż ten proces działania endostatyny nie jest w pełni poznany, obejmuje on metaloproteazy i endopeptydazy, które trawią składniki macierzy zewnątrzkomórkowej . W ten sposób ze składników matrycy wytwarza się kilka podobnych endogennych czynników angiogennych. Na przykład degradacja perlekanu może prowadzić do powstania endorepelliny, która działa jako czynnik antyangiogenny. Łącznie uważa się, że produkty te równoważą regulację między czynnikami proangiogennymi i antyangiogennymi poza warstwami nabłonka i śródbłonka.
Wśród inhibitorów angiogenezy endostatyna ma szerokie spektrum celów przeciwnowotworowych, co zwiększa jej znaczenie, ponieważ syntetyczne inhibitory zwykle mają pojedyncze cele i zmagają się z toksycznością. Endostatyna ma kilka cech, które mogą być korzystne w terapii raka. Przede wszystkim endogenna endostatyna została opisana jako „najmniej toksyczny lek przeciwnowotworowy u myszy”. Ponadto u ludzi nie występuje ani oporność, ani toksyczność wobec endostatyny. [ potrzebne źródło ] Szacuje się, że endostatyna wpływa na 12% ludzkiego genomu. Ujawnia to szerokie spektrum działania ukierunkowanego na zapobieganie angiogenezie. To bardzo różni się od terapii jednocząsteczkowych i może zmienić sposób projektowania terapii przeciwnowotworowych: leki mogą być projektowane tak, aby celować w szeroki zakres genów zamiast w jedno określone białko. Jednak endostatyna nie wpływa na wszystkie nowotwory. Na przykład nowotwory, które mogą wykazywać ekstremalną aktywność proangiogenną poprzez VEGF, mogą przezwyciężyć antyangiogenne działanie endostatyny.
Możliwość leczenia raka
Endostatyna jest obecnie badana w ramach badań nad rakiem . Wcześniejsze wyniki wskazywały, że endostatyna może być korzystna w połączeniu z innymi lekami, ale sama endostatyna nie dała znaczącej poprawy w progresji nowotworu/choroby.
Faza I
W badaniu klinicznym I fazy Endostatyny, spośród 19 leczonych pacjentów, 12 zostało wykluczonych z badania przez swoich lekarzy z powodu ciągłego postępu choroby. Dwóch pacjentów kontynuowało leczenie, a pozostali pacjenci wycofali się samodzielnie. Badanie, którego głównym celem było wykazanie bezpieczeństwa, rzeczywiście wykazało, że lek był bezpieczny i dobrze tolerowany (w stosowanych dawkach).
etap II
leczono 42 pacjentów z guzami endokrynnymi trzustki lub rakowiakami . Spośród 40 pacjentów, których można było ocenić pod kątem odpowiedzi radiologicznej, żaden nie doświadczył częściowej odpowiedzi na terapię, zgodnie z kryteriami Światowej Organizacji Zdrowia .
Wniosek z badania był taki, że „leczenie endostatyną nie spowodowało znaczącej regresji guza u pacjentów z zaawansowanymi guzami neuroendokrynnymi”.
Faza III
Badanie kliniczne III fazy przeprowadzono z udziałem 493 pacjentów z NSCLC w stadium IIIB i IV potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie , u których oczekiwana długość życia wynosiła >3 miesiące. Pacjenci byli leczeni produktem Endostar (rh-endostatyna, YH-16), rekombinowanym produktem endostatyny, w połączeniu z winorelbiną i cisplatyną (standardowy schemat chemioterapii ). Dodanie preparatu Endostar do standardowego schematu chemioterapii u tych pacjentów z zaawansowanym NSCLC spowodowało znaczącą i klinicznie istotną poprawę odsetka odpowiedzi, mediany czasu do progresji i odsetka korzyści klinicznych w porównaniu z samym schematem chemioterapii.
Znaczenie kliniczne
Endostatyna może być również użyteczna jako środek terapeutyczny w chorobach zapalnych, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów , jak również choroba Leśniowskiego-Crohna , retinopatia cukrzycowa , łuszczyca i endometrioza , poprzez zmniejszenie naciekania komórek zapalnych przez inwazyjną angiogenezę. Pacjenci z zespołem Downa wydają się być chronieni przed retinopatią cukrzycową dzięki dodatkowej kopii chromosomu 21 i podwyższonej ekspresji endostatyny.
Linki zewnętrzne
- Endostatyna w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Program Nova PBS bada Endostatynę w 2001 roku