angiopoetyna

Nie mylić z angiogeniną .
Identyfikatory
angiopoetyny 1
Symbol ANGPT1
gen NCBI 284
HGNC 484
OMIM 601667
RefSeq NM_001146
UniProt Q15389
Inne dane
Umiejscowienie Chr. 8 q22.3-8q23
Szukaj
Struktury Model szwajcarski
Domeny InterPro
angiopoetyna 2
1Z3U.pdb1.jpg
Struktura krystaliczna domeny wiążącej ludzki receptor angiopoetyny-2.
Identyfikatory
Symbol ANGPT2
gen NCBI 285
HGNC 485
OMIM 601922
RefSeq NM_001147
UniProt O15123
Inne dane
Umiejscowienie Chr. 8 s. 23
Szukaj
Struktury Model szwajcarski
Domeny InterPro

Angiopoetyna należy do rodziny naczyniowych czynników wzrostu , które odgrywają rolę w angiogenezie embrionalnej i postnatalnej . Sygnalizacja angiopoetyny najbardziej bezpośrednio odpowiada angiogenezie, procesowi, w którym nowe tętnice i żyły tworzą się z wcześniej istniejących naczyń krwionośnych. Angiogeneza przebiega poprzez kiełkowanie, migrację komórek śródbłonka, proliferację oraz destabilizację i stabilizację naczyń. Odpowiadają za składanie i rozkładanie wyściółki śródbłonka naczyń krwionośnych. Cytokiny angiopoetyny biorą udział w kontrolowaniu przepuszczalności naczyń mikrokrążenia, rozszerzaniu naczyń i zwężaniu naczyń poprzez sygnalizowanie komórek mięśni gładkich otaczających naczynia. Obecnie zidentyfikowano cztery angiopoetyny: ANGPT1 , ANGPT2 , ANGPTL3 , ANGPT4 .

Ponadto istnieje wiele białek, które są blisko spokrewnione z („podobnymi”) angiopoetynami ( białko związane z angiopoetyną 1 , ANGPTL2 , ANGPTL3 , ANGPTL4 , ANGPTL5 , ANGPTL6 , ANGPTL7 , ANGPTL8 ).

Angiopoetyna-1 ma kluczowe znaczenie dla dojrzewania naczyń, adhezji, migracji i przeżycia. Z drugiej strony angiopoetyna-2 sprzyja śmierci komórek i zaburza unaczynienie. Jednak w połączeniu z czynnikami wzrostu śródbłonka naczyniowego lub VEGF może promować neowaskularyzację.

Struktura

Struktura białka angiopoetyny. Składa się z N-końcowej domeny superklastra, regionu łącznika, centralnej domeny zwiniętej i miejsca wiązania na C-końcu .

Strukturalnie angiopoetyny mają N-końcową domenę supergrupującą, centralną domenę spiralną, region łącznikowy i C-końcową domenę związaną z fibrynogenem odpowiedzialną za wiązanie między ligandem a receptorem.

polipeptyd o długości 498 aminokwasów i masie cząsteczkowej 57 kDa, podczas gdy angiopoetyna-2 koduje polipeptyd o długości 496 aminokwasów.

Tylko klastry/multimery aktywują receptory

Angiopoetyna-1 i angiopoetyna-2 mogą tworzyć dimery, trimery i tetramery. Angiopoetyna-1 ma zdolność tworzenia multimerów wyższego rzędu poprzez swoją domenę superklastrowania. Jednak nie wszystkie struktury mogą oddziaływać z receptorem kinazy tyrozynowej. Receptor można aktywować tylko na poziomie tetrameru lub wyższym.

Specyficzne mechanizmy

Ścieżka wiązania

Zbiorcze interakcje między angiopoetynami, receptorowymi kinazami tyrozynowymi , czynnikami wzrostu śródbłonka naczyniowego i ich receptorami tworzą dwa szlaki sygnałowe — Tie-1 i Tie-2 . Nazwy tych dwóch szlaków receptorowych wynikają z ich roli w przekazywaniu sygnałów komórkowych poprzez indukowanie fosforylacji określonych tyrozyn. To z kolei inicjuje wiązanie i aktywację dalszych enzymów wewnątrzkomórkowych , proces znany jako sygnalizacja komórkowa.

Remis-2

Sygnalizacja Tie-2/Ang-1 aktywuje β1- integrynę i N- kadherynę w komórkach LSK-Tie2+ i promuje interakcje hematopoetycznych komórek macierzystych (HSC) z macierzą zewnątrzkomórkową i jej składnikami komórkowymi. Ang-1 promuje spoczynek HSC in vivo. Ten spoczynkowy lub powolny cykl komórkowy HSC indukowany przez sygnalizację Tie-2 / Ang-1 przyczynia się do utrzymania długoterminowej zdolności HSC do ponownego zaludnienia i ochrony przedziału HSC przed różnymi stresami komórkowymi. Sygnalizacja Tie-2/Ang-1 odgrywa kluczową rolę w HSC, która jest wymagana do długoterminowego utrzymania i przeżycia HSC w szpiku kostnym. W endosteum sygnalizacja Tie-2/Ang-1 jest głównie wyrażana przez komórki osteoblastyczne . Chociaż wysoce kwestionuje się, które specyficzne receptory TIE pośredniczą w sygnałach poniżej stymulacji angiogenezy, jasne jest, że TIE-2 jest zdolny do aktywacji w wyniku wiązania angiopoetyn.

Wszystkie białka angiopoetyny od 1 do 4 są ligandami receptorów Tie-2. Tie-1 heterodimeryzuje z Tie-2 w celu wzmocnienia i modulacji transdukcji sygnału Tie-2 dla rozwoju i dojrzewania naczyń. Receptory kinazy tyrozynowej są zazwyczaj wyrażane na komórkach śródbłonka naczyń i specyficznych makrofagach dla odpowiedzi immunologicznych. Angiopoetyna-1 jest czynnikiem wzrostu wytwarzanym przez komórki podtrzymujące naczynia krwionośne, wyspecjalizowane perycyty w nerkach i komórki gwiaździste wątroby (ITO) w wątrobie. Ten czynnik wzrostu jest również glikoproteiną i działa jako agonista receptora tyrozynowego znajdującego się w komórkach śródbłonka. Sygnalizacja angiopoetyny-1 i kinazy tyrozynowej jest niezbędna do regulacji rozwoju naczyń krwionośnych i stabilności dojrzałych naczyń.

Ekspresja Angiopoetyny-2 pod nieobecność czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) prowadzi do śmierci komórek śródbłonka i regresji naczyń. Zwiększone poziomy Ang2 sprzyjają angiogenezie guza, przerzutom i stanom zapalnym. Skuteczne sposoby kontrolowania Ang2 w stanach zapalnych i nowotworach powinny mieć wartość kliniczną. Angiopoeityna, a dokładniej Ang-1 i Ang-2, współpracują ramię w ramię z VEGF, pośrednicząc w angiogenezie. Ang-2 działa jako antagonista Ang-1 i sprzyja regresji naczyń, jeśli VEGF nie jest obecny. Ang-2 współpracuje z VEGF w celu ułatwienia proliferacji komórek i migracji komórek śródbłonka. Zmiany w ekspresji Ang-1, Ang-2 i VEGF odnotowano w mózgu szczura po niedokrwieniu mózgu.

Sygnalizacja angiogenezy

Aby migrować, komórki śródbłonka muszą poluzować połączenia śródbłonka poprzez rozbicie blaszki podstawnej i rusztowania ECM naczyń krwionośnych. Połączenia te są kluczowym wyznacznikiem przepuszczalności naczyń i zmniejszają kontakt komórek okołośródbłonkowych, co jest również głównym czynnikiem stabilności i dojrzałości naczyń. istotną rolę odgrywa VEGF z dodatkiem innych czynników, takich jak angiopoetyna-1, integryny i chemokiny . VEGF i ang-1 biorą udział w tworzeniu rurek śródbłonka.

Sygnalizacja przepuszczalności naczyń

Angiopoetyna-1 i angiopoetyna-2 są modulatorami przepuszczalności śródbłonka i funkcji barierowej. Komórki śródbłonka wydzielają angiopoetynę-2 do sygnalizacji autokrynnej , podczas gdy komórki miąższowe tkanki pozanaczyniowej wydzielają angiopoetynę-2 na komórki śródbłonka do sygnalizacji parakrynnej , która następnie wiąże się z macierzą zewnątrzkomórkową i jest przechowywana w komórkach śródbłonka.

Rak

Angiopoetyna-2 została zaproponowana jako biomarker w różnych typach nowotworów. Poziomy ekspresji angiopoetyny-2 są proporcjonalne do stadium raka zarówno w przypadku drobnokomórkowego, jak i niedrobnokomórkowego raka płuca. Sugeruje się również, że odgrywa rolę w angiogenezie indukowanej rakiem wątrobowokomórkowym i rakiem endometrium. Eksperymenty z użyciem przeciwciał blokujących angiopoetynę-2 wykazały zmniejszenie przerzutów do płuc i węzłów chłonnych.

Znaczenie kliniczne

Deregulacja angiopoetyny i szlaku kinazy tyrozynowej jest powszechna w chorobach związanych z krwią, takich jak cukrzyca , malaria , posocznica i nadciśnienie płucne . To [ wymagane wyjaśnienie ] objawia się zwiększonym stosunkiem angiopoetyny-2 i angiopoetyny-1 w surowicy krwi. Konkretnie, poziom angiopoetyny stanowi wskazanie do sepsy . Badania nad angiopoetyną-2 wykazały, że bierze ona udział w powstawaniu wstrząsu septycznego. Połączenie gorączki i wysokiego poziomu angiopoetyny-2 jest skorelowane z większą perspektywą rozwoju wstrząsu septycznego. Wykazano również, że brak równowagi między sygnalizacją angiopoetyny-1 i angiopoetyny-2 może działać niezależnie od siebie. Jeden czynnik angiopoetynowy może sygnalizować na wysokim poziomie, podczas gdy drugi czynnik angiopoetynowy pozostaje na poziomie wyjściowym.

Angiopoetyna-2 jest wytwarzana i magazynowana w ciałkach Weibela-Palade'a w komórkach śródbłonka i działa jako antagonista kinazy tyrozynowej TEK . W rezultacie promowana jest aktywacja śródbłonka, destabilizacja i stan zapalny. Jego rola podczas angiogenezy zależy od obecności Vegf-a.

Poziomy ekspresji angiopoetyny-2 w surowicy są związane ze wzrostem szpiczaka mnogiego , angiogenezą i całkowitym przeżyciem w raku płaskonabłonkowym jamy ustnej . Krążąca angiopoetyna-2 jest markerem wczesnych chorób sercowo-naczyniowych u dzieci przewlekle dializowanych . Herpeswirus związany z mięsakiem Kaposiego indukuje szybkie uwalnianie angiopoetyny-2 z komórek śródbłonka.

Angiopoetyna-2 jest podwyższona u pacjentów z naczyniakomięsakiem .

Badania wykazały, że sygnalizacja angiopoetyny ma również znaczenie w leczeniu raka. Podczas wzrostu guza, cząsteczki proangiogenne i cząsteczki antyangiogenne są niezrównoważone. Równowaga jest zaburzona, tak że zwiększa się liczba cząsteczek proangiogennych. Wiadomo, że rekrutowane są angiopoetyny, jak również VEGF i płytkopochodne czynniki wzrostu ( PDGF ). Jest to istotne do zastosowania klinicznego w odniesieniu do leczenia raka, ponieważ hamowanie angiogenezy może pomóc w hamowaniu proliferacji guza.

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Angiopoietin&oldid=1142034887 ”