Efryna
| Ephrin Ectodomains | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| identyfikatorów | |||||||||
 kompleksu białkowego Ephb4-Ephrinb2
| |||||||||
| Symbol | Efryna | ||||||||
| Pfam | PF00812 | ||||||||
| Klan Pfam | CL0026 | ||||||||
| InterPro | IPR001799 | ||||||||
| PROZYTA | PDOC01003 | ||||||||
| SCOP2 | 1kgy / ZAKRES / SUPFAM | ||||||||
| CDD | cd02675 | ||||||||
| Błona | 70 | ||||||||
| |||||||||
Efryny (znane również jako ligandy efryny lub białka oddziałujące z receptorem rodziny Eph ) to rodzina białek , które służą jako ligandy receptora Eph . Receptory Eph z kolei tworzą największą znaną podrodzinę receptorowych kinaz białkowo-tyrozynowych (RTK).
Ponieważ ligandy efryny (efryny) i receptory Eph (Ephs) są białkami związanymi z błoną , wiązanie i aktywacja wewnątrzkomórkowych szlaków sygnałowych Eph/efryna może zachodzić jedynie poprzez bezpośrednią interakcję komórka-komórka . Sygnalizacja Eph/ephrin reguluje różne procesy biologiczne podczas rozwoju embrionalnego , w tym kierowanie stożkami wzrostu aksonów , tworzenie granic tkanek, migrację komórek i segmentację . Ponadto zidentyfikowano, że sygnalizacja Eph/efryna odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu kilku procesów w okresie dorosłości, w tym długotrwałego wzmocnienia , angiogenezy i różnicowania komórek macierzystych .
Klasyfikacja
Ligandy efryny są podzielone na dwie podklasy efryny-A i efryny-B w oparciu o ich strukturę i połączenie z błoną komórkową. Efryna-A jest zakotwiczona w błonie przez glikozylofosfatydyloinozytolu (GPI) i nie ma domeny cytoplazmatycznej, podczas gdy efryna-B jest przyłączona do błony przez pojedynczą domenę transbłonową, która zawiera krótki cytoplazmatyczny motyw wiążący PDZ . Geny kodujące białka efryny-A i efryny-B są oznaczone odpowiednio jako EFNA i EFNB . Z kolei receptory Eph są klasyfikowane jako EphA lub EphB na podstawie ich powinowactwa wiązania z ligandami efryny-A lub efryny-B.
Spośród ośmiu efryn zidentyfikowanych u ludzi jest pięć znanych ligandów efryny-A (efryna-A1-5), które oddziałują z dziewięcioma EphA (EphA1-8 i EphA10) i trzema ligandami efryny-B (efryna-B1-3) które oddziałują z pięcioma EphB (EphB1-4 i EphB6). Ephs określonej podklasy wykazują zdolność wiązania się z wysokim powinowactwem ze wszystkimi efrynami odpowiedniej podklasy, ale generalnie mają niewielkie lub żadne wiązanie krzyżowe z efrynami przeciwnej podklasy. Istnieje jednak kilka wyjątków od tej specyficzności wiązania wewnątrz podklasy, ponieważ ostatnio wykazano, że efryna-B3 jest zdolna do wiązania się i aktywowania receptora EPH A4 , a efryna-A5 może wiązać się i aktywować receptor Eph B2 . EphAs / ephrin-As zazwyczaj wiążą się z wysokim powinowactwem, co można częściowo przypisać faktowi, że efrynyAs oddziałują z EphAs poprzez mechanizm „zamka i klucza”, który wymaga niewielkiej zmiany konformacyjnej EphAs po związaniu ligandu. W przeciwieństwie do tego, EphB zazwyczaj wiążą się z niższym powinowactwem niż EphAs/ephring-As, ponieważ wykorzystują mechanizm „dopasowania indukowanego”, który wymaga większej zmiany konformacyjnej EphB do wiązania efryny-B.
Funkcjonować
Prowadzenie aksonu
Podczas rozwoju ośrodkowego układu nerwowego sygnalizacja Eph / ephrin odgrywa kluczową rolę w migracji kilku typów aksonów neuronalnych do ich docelowych miejsc docelowych, w której pośredniczy komórka-komórka. Sygnalizacja Eph / Ephrin kontroluje przewodnictwo aksonów neuronów poprzez ich zdolność do hamowania przeżycia stożków wzrostu aksonów , co odpycha migrujący akson z dala od miejsca aktywacji Eph / Ephrin. Stożki wzrostu migrujących aksonów nie reagują po prostu na bezwzględne poziomy Ephs lub ephrins w komórkach, z którymi się stykają, ale raczej reagują na względne poziomy ekspresji Eph i ephrin, co umożliwia migrującym aksonom, które wyrażają Ephs lub ephrins być kierowane wzdłuż gradientów komórek eksprymujących efrynę lub efrynę w kierunku miejsca docelowego, w którym przetrwanie stożka wzrostu aksonów nie jest już całkowicie zahamowane.
Chociaż aktywacja ef-efryny jest zwykle związana ze zmniejszoną przeżywalnością stożka wzrostu i odpychaniem migrujących aksonów, ostatnio wykazano, że przeżycie stożka wzrostu nie zależy tylko od aktywacji ef-efryny, ale raczej od zróżnicowanych efektów sygnalizacji „do przodu” przez receptor Eph lub „odwrotną” sygnalizację przez ligand efryny na przeżycie stożka wzrostu.
Mapowanie retinotopowe
Tworzenie zorganizowanej mapy retinotopowej w wzgórku górnym (SC) (określanym jako osłona nerwu wzrokowego u niższych kręgowców) wymaga prawidłowej migracji aksonów komórek zwojowych siatkówki ( RGC) z siatkówki do określonych regionów w SC, czyli pośredniczą gradienty ekspresji Eph i efryny zarówno w SC, jak iw migrujących RGC opuszczających siatkówkę. Zmniejszona przeżywalność czopków wzrostu aksonów omówiona powyżej pozwala na gradient wysokiej tylnej do niskiej przedniej ekspresji ligandu efryny-A w SC, aby skierować migrujące aksony RGC z obszaru skroniowego siatkówki, które wyrażają wysoki poziom receptorów EphA w kierunku celów w przedni SC i RGC z siatkówki nosa, które mają niską ekspresję EphA w kierunku ich ostatecznego miejsca docelowego w tylnym SC. Podobnie, gradient efryny-B1 wzdłuż osi przyśrodkowo-brzusznej SC kieruje migracją grzbietowych i brzusznych RGC wyrażających EphB odpowiednio do bocznego i przyśrodkowego SC.
angiogeneza
Efryny promują angiogenezę w stanach fizjologicznych i patologicznych (np. angiogeneza nowotworowa, neowaskularyzacja w malformacji tętniczo-żylnej mózgu ). W szczególności, Efryna-B2 i EphB4 determinują odpowiednio tętniczy i żylny los komórek śródbłonka, poprzez regulację angiogenezy poprzez łagodzenie ekspresji w szlaku sygnałowym VEGF . Efryna-B2 wpływa na receptory VEGF (np. VEGFR3 ) poprzez szlaki sygnałowe do przodu i do tyłu. Ścieżka efryny-B2 rozciąga się na limfangiogenezę , prowadząc do internalizacji VEGFR3 w hodowanych limfatycznych komórkach śródbłonka. Chociaż wyjaśniono rolę efryn w angiogenezie rozwojowej, angiogeneza guza pozostaje mglista. W oparciu o obserwacje u efryny-A2 , efryna-A2 może działać w sygnalizacji do przodu w angiogenezie guza; jednak ta efryna nie przyczynia się do deformacji naczyń podczas rozwoju. Co więcej, Efryna-B2 i EphB4 mogą również przyczyniać się do angiogenezy guza oprócz ich pozycji w rozwoju, chociaż dokładny mechanizm pozostaje niejasny. Pary receptorów Ephrin B2/EphB4 i Ephrin B3/EphB1 przyczyniają się bardziej do waskulogenezy oprócz angiogenezy, podczas gdy wydaje się, że Efryna A1/EphA2 wyłącznie przyczynia się do angiogenezy.
Stwierdzono, że kilka rodzajów receptorów Ephrins i Eph jest regulowanych w górę w ludzkich nowotworach, w tym w raku piersi, jelita grubego i wątroby. Co zaskakujące, obniżenie poziomu innych typów efryn i ich receptorów może również przyczynić się do powstawania nowotworów; mianowicie EphA1 w raku jelita grubego i EphB6 w czerniaku . Wykazując podobną użyteczność, różne efryny zawierają podobne mechanistyczne ścieżki, aby uzupełnić wzrost różnych struktur.
Czynnik migracji w migracji komórek nabłonka jelitowego
Rodzina białek efryny klasy A i klasy B kieruje ligandami z receptorami powierzchniowymi rodziny EphB, aby zapewnić stałą, uporządkowaną i specyficzną migrację komórek nabłonka jelitowego z krypt [ wymagane wyjaśnienie ] do kosmków . Białko Wnt wyzwala ekspresję receptorów EphB głęboko w krypcie, prowadząc do zmniejszenia ekspresji Eph i zwiększenia ekspresji ligandu efryny, im bardziej powierzchowne jest umiejscowienie komórki progenitorowej. Migracja jest spowodowana dwukierunkowym mechanizmem sygnalizacji, w którym zaangażowanie ligandu efryny z receptorem EphB reguluje dynamikę cytoszkieletu aktynowego, powodując „odpychanie”. Komórki pozostają na miejscu, gdy interakcja ustaje. Podczas gdy komórki kubkowe wydzielające śluz i komórki chłonne przesuwają się w kierunku światła , dojrzałe komórki Panetha poruszają się w przeciwnym kierunku, na dno krypty, gdzie się znajdują. Z wyjątkiem ligandu efryny wiążącego się z EphA5, w jelicie stwierdzono wszystkie inne białka klasy A i B. Jednak białka efryny A4, A8, B2 i B4 mają najwyższe poziomy w okresie płodowym i spadają wraz z wiekiem.
Eksperymenty przeprowadzone na myszach pozbawionych receptora Eph ujawniły zaburzenia w dystrybucji różnych typów komórek. Komórki absorpcyjne o różnym stopniu zróżnicowania zmieszano z komórkami macierzystymi w obrębie kosmków. Bez receptora okazało się, że ligand efryny jest niewystarczający do prawidłowego umieszczenia komórek. Niedawne badania na myszach z nokautem wykazały również dowody na pośrednią rolę interakcji efryny i efryny w tłumieniu raka jelita grubego . Rozwój polipów gruczolakowatych powstałych w wyniku niekontrolowanego wzrostu komórek nabłonka jest kontrolowany przez interakcję efryna-eph. Myszy z APC , bez białka efryny-B, nie mają środków zapobiegających rozprzestrzenianiu się ephB-dodatnich komórek nowotworowych w obrębie połączenia krypta-kosmki.
Sygnalizacja odwrotna
Jedną z unikalnych właściwości ligandów efryny jest to, że wiele z nich ma zdolność inicjowania „odwrotnego” sygnału, który jest oddzielny i różny od sygnału wewnątrzkomórkowego aktywowanego w komórkach wykazujących ekspresję receptora Eph. Chociaż mechanizmy, dzięki którym zachodzi „odwrotna” sygnalizacja, nie są w pełni zrozumiałe, wykazano, że zarówno efryna-As, jak i efryna-B pośredniczą w odpowiedziach komórkowych, które różnią się od tych związanych z aktywacją odpowiednich receptorów. W szczególności wykazano , że efryna-A5 stymuluje rozprzestrzenianie się stożka wzrostu w rdzeniowych neuronach ruchowych, a efryna-B1 promuje dojrzewanie kolców dendrytycznych .