Sorafenib

Sorafenib
Sorafenib2DACS.svg
Sorafenib 3D 3gcs.png
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Nexavar, inni
Inne nazwy Tosylan sorafenibu
AHFS / Drugs.com Monografia
MedlinePlus a607051
Dane licencyjne
Kategoria ciąży
  • AU : D

Drogi podawania 		Ustami
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność 38–49%
Wiązanie białek 99,5%
Metabolizm Utlenianie i glukuronidacja wątroby ( za pośrednictwem CYP3A4 i UGT1A9 )
Okres półtrwania w fazie eliminacji 25–48 godzin
Wydalanie Kał (77%) i mocz (19%)
Identyfikatory

  • 4-[4-[[4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo]karbamoiloamino] fenoksy] -N -metylo-pirydyno-2-karboksyamid
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
IUPHAR/BPS
Bank Leków
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
ligand PDB
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.110.083 Edit this at Wikidata
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła C21H16ClF3N4O3 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
Masa cząsteczkowa 464,83 g·mol -1
Model 3D ( JSmol )
  • CNC(=O)c1cc(ccn1)Oc2ccc(cc2)NC(=O)Nc3ccc(c(c3)C(F)(F)F)Cl
  • InChI=1S/C21H16ClF3N4O3/c1-26-19(30)18-11-15(8-9-27-18)32-14-5-2-12(3-6-14)28-20(31) 29-13-4-7-17(22)16(10-13)21(23,24)25/h2-11H,1H3,(H,26,30)(H2,28,29,31)
  • Klucz: MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N
  

Sorafenib , sprzedawany pod marką Nexavar , jest lekiem będącym inhibitorem kinazy , zatwierdzonym do leczenia pierwotnego raka nerki (zaawansowany rak nerkowokomórkowy ), zaawansowanego pierwotnego raka wątroby ( rak wątrobowokomórkowy ), FLT3-ITD-dodatniej AML i zaawansowanego raka tarczycy opornego na jod radioaktywny .

Mechanizm akcji

Sorafenib jest inhibitorem kinazy białkowej o aktywności przeciwko wielu kinazom białkowym , w tym kinazom VEGFR , PDGFR i RAF . Spośród kinaz RAF sorafenib jest bardziej selektywny wobec c-Raf niż B-RAF . (Zobacz BRAF (gen) # Sorafenib, aby uzyskać szczegółowe informacje na temat interakcji leku z B-Raf.)

Leczenie sorafenibem indukuje autofagię , która może hamować wzrost guza. W oparciu o swoją strukturę 1,3-dipodstawionego mocznika, sorafenib jest również silnym rozpuszczalnym inhibitorem hydrolazy epoksydowej i ta aktywność prawdopodobnie zmniejsza nasilenie jego działań niepożądanych.

Zastosowania medyczne

Sorafenib jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka nerkowokomórkowego (RCC), nieoperacyjnego raka wątrobowokomórkowego (HCC) i raka tarczycy .

Rak nerki

Wyniki badań klinicznych opublikowane w styczniu 2007 r. wykazały, że w porównaniu z placebo leczenie sorafenibem wydłuża przeżycie wolne od progresji choroby u pacjentów z zaawansowanym rakiem jasnokomórkowym nerki, u których poprzednia terapia okazała się nieskuteczna. Mediana przeżycia wolnego od progresji choroby wyniosła 5,5 miesiąca w grupie sorafenibu i 2,8 miesiąca w grupie placebo ( współczynnik ryzyka dla progresji choroby w grupie sorafenibu, 0,44; 95% przedział ufności [CI], 0,35 do 0,55; p<0,01).

W Australii jest to jedno z dwóch oznaczonych TGA wskazań dla sorafenibu, chociaż nie jest on wymieniony w programie świadczeń farmaceutycznych dla tego wskazania.

Rak wątroby

Na ASCO 2007 zaprezentowano wyniki badania SHARP, które wykazały skuteczność sorafenibu w raku wątrobowokomórkowym . Pierwszorzędowym punktem końcowym była mediana przeżycia całkowitego , która wykazała 44% poprawę u pacjentów otrzymujących sorafenib w porównaniu z placebo ( współczynnik ryzyka 0,69; 95% CI, 0,55 do 0,87; p=0,0001). Zarówno mediana przeżycia, jak i czas do progresji wykazały 3-miesięczną poprawę; jednakże nie było znaczącej różnicy w medianie czasu do progresji objawowej ( str =0,77). Nie było różnic w pomiarach jakości życia, które prawdopodobnie można przypisać toksyczności sorafenibu lub objawom związanym z progresją choroby wątroby. Warto zauważyć, że badanie to obejmowało tylko pacjentów z marskością wątroby klasy A wg skali Childa-Pugha (tj. najłagodniejszą) . Dzięki temu badaniu sorafenib uzyskał w listopadzie 2007 roku zgodę FDA na leczenie zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego.

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu fazy II, w którym połączono sorafenib z doksorubicyną , mediana czasu do progresji nie była znacząco opóźniona w porównaniu z samą doksorubicyną u pacjentów z zaawansowanym rakiem wątrobowokomórkowym. Mediana czasu przeżycia całkowitego i przeżycia wolnego od progresji choroby była istotnie dłuższa u pacjentów otrzymujących sorafenib z doksorubicyną niż u pacjentów otrzymujących samą doksorubicynę.

W prospektywnym, jednoośrodkowym badaniu II fazy obejmującym pacjentów z nieoperacyjnym rakiem wątrobowokomórkowym (HCC) stwierdzono, że połączenie sorafenibu i DEB- TACE u pacjentów z nieresekcyjnym HCC jest dobrze tolerowane i bezpieczne, a większość działań toksycznych jest związana z sorafenibem.

W Australii jest to jedyne wskazanie, dla którego sorafenib jest wymieniony w PBS , a tym samym jedyne dotowane przez rząd wskazanie do stosowania sorafenibu. Wraz z rakiem nerkowokomórkowym, rak wątrobowokomórkowy jest jednym ze TGA dla sorafenibu.

Rak tarczycy

W dniu 22 listopada 2013 r. FDA zatwierdziła sorafenib do leczenia miejscowo nawracającego lub przerzutowego, postępującego zróżnicowanego raka tarczycy (DTC) opornego na leczenie jodem radioaktywnym.

Badanie fazy III DECISION wykazało istotną poprawę przeżycia wolnego od progresji choroby, ale nie przeżycia całkowitego. Jednak, jak wiadomo, działania niepożądane występowały bardzo często, zwłaszcza odczyny skórne dłoni i stóp.

Niekorzystne skutki



Działania niepożądane według częstości Uwaga: Potencjalnie poważne działania niepożądane zaznaczono pogrubioną czcionką . Bardzo często (częstość >10%)

Często (częstość 1-10%)

  • Przejściowe zwiększenie aktywności aminotransferaz

Niezbyt często (częstość 0,1-1%)

Rzadko (częstość 0,01-0,1%)

Historia

Rak nerki

Sorafenib został zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w grudniu 2005 r., aw lipcu 2006 r. otrzymał pozwolenie Komisji Europejskiej na dopuszczenie do obrotu, oba do stosowania w leczeniu zaawansowanego raka nerki.

Rak wątroby

Komisja Europejska przyznała pozwolenie na dopuszczenie do obrotu leku do leczenia pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (HCC), najczęstszą postacią raka wątroby, w październiku 2007 r., a FDA zatwierdziła to wskazanie w listopadzie 2007 r.

W listopadzie 2009 roku brytyjski National Institute of Clinical Excellence odmówił zatwierdzenia leku do stosowania w ramach NHS w Anglii, Walii i Irlandii Północnej, stwierdzając, że jego skuteczność (zwiększenie przeżycia w pierwotnym raku wątroby o 6 miesięcy) nie uzasadnia jego wysokiej ceny , do 3000 GBP na pacjenta miesięcznie. W Szkocji Scottish Medicines Consortium odmówiło już autoryzacji leku do użytku w NHS Scotland z tego samego powodu.

W marcu 2012 roku indyjski Urząd Patentowy udzielił krajowej firmie Natco Pharma licencji na produkcję generycznego sorafenibu, obniżając jego cenę o 97%. Bayer sprzedaje miesięczną dostawę 120 tabletek Nexavaru za 280 000 funtów (3500 USD). Natco Pharma sprzeda 120 tabletek za 8800 funtów (110 USD), jednocześnie płacąc Bayerowi 6% tantiem. W wyniku odwołania firmy Bayer opłata licencyjna została później podniesiona do 7%. Zgodnie z ustawą o patentach z 1970 r. i porozumieniem TRIPS ze Światową Organizacją Handlu rząd może wydać licencję przymusową gdy lek nie jest dostępny w przystępnej cenie.

Społeczeństwo i kultura

Kontrowersje związane z Nexavarem

W styczniu 2014 r. Dyrektor generalny firmy Bayer, Marijn Dekkers, rzekomo stwierdził, że Nexavar został opracowany dla „zachodnich pacjentów, których na to stać, a nie dla Indian”. Jednak Dekkers tak naprawdę nigdy tego nie powiedział. W rzeczywistości jego słowa zostały błędnie zacytowane, a kontekst pominięty. Pacjent z rakiem nerki zapłaciłby 96 000 USD (58 000 GBP) za roczny kurs leku firmy Bayer, podczas gdy koszt indyjskiej wersji leku generycznego wyniósłby około 2800 USD (1700 GBP).

Badania

Płuco

W niektórych rodzajach raka płuca (z histologią płaskonabłonkową) sorafenib podawany razem z paklitakselem i karboplatyną może być szkodliwy dla pacjentów.

Rak jajnika

Sorafenib był badany jako terapia podtrzymująca po leczeniu raka jajnika oraz w skojarzeniu z chemioterapią w przypadku nawrotu raka jajnika, ale nie dał wyników, które doprowadziłyby do zatwierdzenia leku w tych wskazaniach.

Mózg (nawracający glejak)

W Klinice Mayo prowadzone jest badanie I/II fazy sorafenibu i CCI-779 ( temsyrolimus ) w przypadku nawracającego glejaka wielopostaciowego .

Guz desmoidalny (agresywna włókniakowatość)

Badanie przeprowadzone w 2008 roku wykazało, że Sorafenib jest aktywny przeciwko agresywnej włókniakowatości . Badanie to jest wykorzystywane jako uzasadnienie zastosowania sorafenibu jako wstępnego cyklu leczenia niektórych pacjentów z agresywną włókniakowatością .

Badanie kliniczne III fazy sprawdza skuteczność sorafenibu w leczeniu guzów desmoidalnych (znanych również jako agresywna włókniakowatość ), po uzyskaniu pozytywnych wyników w pierwszych dwóch etapach badania. Dawka jest zwykle o połowę mniejsza niż stosowana w przypadku nowotworów złośliwych (400 mg vs 800 mg). NCI sponsoruje to badanie.

Notatki

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Sorafenib&oldid=1136218087 ”