abemacyklib
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Wymowa |
/ _ ə ˌ b ɛ m ə s aɪ k l ɪ b / ə- BEM -ə- SY -klib |
| Nazwy handlowe | Verzenio, Verzenios, inni |
| Inne nazwy | LY2835219 |
| AHFS / Drugs.com | Informacje o lekach konsumenckich |
| Dane licencyjne |
|
Drogi podania |
Ustami |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny |
|
| Dane farmakokinetyczne | |
| Biodostępność | 45% |
| Wiązanie białek | 96,3% |
| Okres półtrwania w fazie eliminacji | 18,3 godz |
| Wydalanie | 81% z kałem, 3% z moczem |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| Bank Leków | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEMBL | |
| ligand PDB | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA | 100.233.787 |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C 27 H 32 F 2 N 8 |
| Masa cząsteczkowa | 506,606 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
Abemacyklib , sprzedawany między innymi pod marką Verzenio , jest lekiem stosowanym w leczeniu zaawansowanego lub przerzutowego raka piersi . Został opracowany przez firmę Eli Lilly i działa jako inhibitor CDK selektywny wobec CDK4 i CDK6 .
Został uznany za przełomową terapię raka piersi przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) w październiku 2015 r.
W dniu 28 września 2017 roku został zatwierdzony do stosowania w Stanach Zjednoczonych przez FDA w leczeniu niektórych nowotworów piersi.
Zastosowania medyczne
Od września 2017 r. Abemacyklib jest dopuszczony w Stanach Zjednoczonych dla „dorosłych pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi z dodatnim receptorem hormonalnym (HR) i ujemnym receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu 2 (HER2), u którego wystąpiła progresja po zastosowaniu terapii zmieniającej hormony pacjenta ".
W badaniach, w których porównywano fulwestrant z abemacyklibem z fulwestrantem z placebo u pacjentek z rakiem piersi, przeżycie wolne od progresji choroby w grupie leczonej abemacyklibem wynosiło średnio 16,4 miesiąca w porównaniu z 9,3 miesiąca w grupie placebo.
Skutki uboczne
Działania niepożądane, które wystąpiły u co najmniej 20% pacjentów uczestniczących w badaniach, to biegunka, nudności i wymioty, leukopenia (mała liczba białych krwinek), w tym neutropenia , niedokrwistość (mała liczba czerwonych krwinek), trombocytopenia (mała liczba płytek krwi), ból brzucha, infekcje, zmęczenie , zmniejszony apetyt i ból głowy.
Interakcje
Ponieważ abemacyklib jest metabolizowany głównie przez enzym wątrobowy CYP3A4 , oczekuje się, że inhibitory tego enzymu (takie jak ketokonazol ) będą zwiększać jego stężenie w osoczu krwi . I odwrotnie, induktory CYP3A4 zmniejszają stężenie abemacyklibu w osoczu, co wykazano w badaniu z ryfampicyną .
Farmakologia
Mechanizm akcji
Podobnie jak pokrewne leki, palbocyklib i rybocyklib , abemacyklib hamuje enzymy: kinazę cyklinozależną 4 (CDK4) i kinazę cyklinozależną 6 (CDK6). Enzymy te są odpowiedzialne za fosforylację , a tym samym dezaktywację białka siatkówczaka , które odgrywa rolę w progresji cyklu komórkowego od fazy G1 ( pierwsza przerwa ) do fazy S ( synteza ). Zablokowanie tego szlaku uniemożliwia komórkom przejście do fazy S, indukując w ten sposób apoptozę (śmierć komórki). Z analizy in vitro z użyciem linii komórek nowotworowych wynika, że abemacyklib indukuje nieapoptotyczną śmierć komórek, charakteryzującą się tworzeniem cytoplazmatycznych wakuoli pochodzących z lizosomów. Wynik ten sugeruje, że może istnieć mechanizm działania inny niż hamowanie kinazy cyklinozależnej.
Farmakokinetyka
Po przyjęciu doustnym bezwzględna biodostępność wynosi 45%. Najwyższe stężenia w osoczu krwi osiągane są średnio po 8 godzinach (zakres: 4,1–24,0 godzin). Podczas krążenia 96,3% abemacyklibu wiąże się z białkami osocza . Substancja jest metabolizowana głównie przez enzym wątrobowy CYP3A4 do N -desetylabemacyklibu (M2) oraz w mniejszym stopniu do pochodnych hydroksylowych (M18, M20) i innego metabolitu powstającego w wyniku utleniania (M1). Metabolity te charakteryzują się dużą szybkością wiązania z białkami osocza, podobną do substancji macierzystej.
Abemacyklib jest wydalany głównie z kałem (81%) iw niewielkim stopniu z moczem (3%). Jego okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi średnio 18,3 godziny.
Badania kliniczne
Udane badania fazy I i fazy II przeciwko rakowi piersi ogłoszono odpowiednio w maju i grudniu 2014 r.
Od początku 2016 r. abemacyklib brał udział w 3 badaniach klinicznych III fazy :
- Badanie JUNIPER porównuje abemacyklib z erlotynibem u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc w IV stopniu zaawansowania . Dane będą zbierane do września 2017 r.
- Badanie MONARCH 2 ocenia skuteczność abemacyklibu w skojarzeniu z fulwestrantem u kobiet z rakiem piersi. Ma się zakończyć w lutym 2017 r. W marcu 2017 r. firma Eli Lilly ogłosiła, że osiągnęła pierwszorzędowy punkt końcowy , jakim jest lepsze przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) w porównaniu z placebo i fulwestrantem u pacjentów z zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi z dodatnim receptorem estrogenowym i ujemnym pod względem receptora HER2 . Wynik ten doprowadził do zatwierdzenia przez FDA we wrześniu 2017 r.
- Badanie MONARCH 3 ocenia skuteczność abemacyklibu w połączeniu z anastrozolem lub letrozolem jako leczenia pierwszego rzutu u kobiet z rakiem piersi. Oczekuje się, że proces zakończy się w czerwcu 2017 roku.
Chemia
Abemacyklib można zsyntetyzować w czteroetapowy sposób, stosując sprzęganie Suzuki , po którym następuje aminacja Buchwalda-Hartwiga, przy czym ostatnim etapem jest aminacja redukcyjna z zastosowaniem reakcji Leuckarta .
Linki zewnętrzne
- „Abemacyklib” . Portal informacyjny o lekach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
