Inhibitor proteasomów
Inhibitory proteasomów to leki blokujące działanie proteasomów , kompleksów komórkowych rozkładających białka . Są one badane pod kątem leczenia raka ; a trzy zostały zatwierdzone do stosowania w leczeniu szpiczaka mnogiego .
Mechanizm
Prawdopodobnie zaangażowanych jest wiele mechanizmów, ale hamowanie proteasomu może zapobiegać degradacji czynników proapoptotycznych , takich jak białko p53 , umożliwiając aktywację programowanej śmierci komórek w komórkach nowotworowych w zależności od supresji szlaków proapoptotycznych. Na przykład bortezomib powoduje szybką i radykalną zmianę w poziomach peptydów wewnątrzkomórkowych.
Przykłady
- Pierwszym odkrytym niepeptydowym inhibitorem proteasomu była naturalna laktacystyna .
- Jako kolejny inhibitor proteasomów zaproponowano disulfiram .
- Zaproponowano również 3-galusan epigallokatechiny .
- Marizomib (salinosporamid A) rozpoczął badania kliniczne dotyczące szpiczaka mnogiego .
- Oprozomib (ONX-0912), delanzomib (CEP-18770) również rozpoczęły badania kliniczne.
- Epoksomycyna jest naturalnie występującym selektywnym inhibitorem.
- MG132 to syntetyzowany peptyd powszechnie stosowany w badaniach in vitro .
- Beta-hydroksybeta-metylomaślan jest inhibitorem proteasomu w ludzkich mięśniach szkieletowych in vivo .
Zatwierdzone leki
- Bortezomib ( Velcade ) został zatwierdzony w 2003 roku. Był to pierwszy inhibitor proteasomu dopuszczony do stosowania w USA. Jego atom boru wiąże miejsce katalityczne proteasomu 26S .
- Karfilzomib ( Kyprolis ) został zatwierdzony przez FDA do stosowania w leczeniu nawrotowego i opornego na leczenie szpiczaka mnogiego w 2012 roku. Nieodwracalnie wiąże się i hamuje aktywność proteasomu 20S podobną do chymotrypsyny .
- Ixazomib ( Ninlaro ) został zatwierdzony przez FDA w 2015 roku do stosowania w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem w leczeniu szpiczaka mnogiego po co najmniej jednej wcześniejszej terapii. Jest to pierwszy dostępny doustnie inhibitor proteasomu
Kategoria: