Topotekan

Topotekan
Dane kliniczne
Nazwy handlowe	Hycamtin, Potactasol
AHFS / Drugs.com	Monografia
MedlinePlus	a610007
Dane licencyjne	EMA UE : przez INN ; US DailyMed : Topotekan ;
Kategoria ciąży ;	AU : D ; ;
; Drogi podania	Wlew dożylny , doustnie ( kapsułki )
Kod ATC	L01CE01 ( KTO ) ;
Status prawny
Status prawny	AU : S4 (tylko na receptę) ; Wielka Brytania : POM (tylko na receptę) ; USA : tylko ℞ ; UE : tylko Rx ;
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność	31,4% u ludzi
Wiązanie białek	35%
Metabolizm	Wątroba
Okres półtrwania w fazie eliminacji	2–3 godziny
Wydalanie	Nerka
Identyfikatory
	nazwa IUPAC ( S )-10-[(dimetyloamino)metylo]-4-etylo-4,9-dihydroksy-1H- pirano [3',4':6,7]indolizyno[1,2- b ]chinolina-3, Monochlorowodorek 14(4H , 12H ) -dionu ;
Numer CAS	123948-87-8 119413-54-6 (chlorowodorek) ;
Identyfikator klienta PubChem	60700;
IUPHAR/BPS	7101;
Bank Leków	DB01030 ;
ChemSpider	54705 ;
UNII	7M7YKX2N15;
KEGG	D08618 ; D02168;
CHEMBL	ChEMBL84 ;
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )	DTXSID3042685 ;
Karta informacyjna ECHA	100.213.372
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła	C23H23N3O5 _ _ _ _ _ _ _
Masa cząsteczkowa	421,453 g·mol -1
Model 3D ( JSmol )	Interaktywny obraz;
	UŚMIECH O=C\1N4\C(=C/C2=C/1COC(=O)[C@]2(O)CC)c3nc5c(cc3C4)c(c(O)cc5)CN(C)C;
	InChI InChI=1S/C23H23N3O5/c1-4-23(30)16-8-18-20-12(9-26(18)21(28)15(16)11-31-22(23)29)7- 13-14(10-25(2)3)19(27)6-5-17(13)24-20/h5-8,27,30H,4,9-11H2,1-3H3/t23-/m0 /s1 ; Klucz:UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N ;
	(co to jest?)

Topotekan , sprzedawany między innymi pod marką Hycamtin , jest lekiem chemioterapeutycznym będącym inhibitorem topoizomerazy . Jest syntetycznym, rozpuszczalnym w wodzie analogiem naturalnego związku chemicznego kamptotecyny . Jest stosowany w postaci chlorowodorku w leczeniu raka jajnika , raka płuc i innych rodzajów raka.

Po otrzymaniu przez GlaxoSmithKline ostatecznej zgody FDA na topotekan w dniu 15 października 2007 r., stał się on pierwszym inhibitorem topoizomerazy I do stosowania doustnego. ^{[ potrzebne źródło ]}

Używa

Rak jajnika (FDA maj 1996).
Rak szyjki macicy (FDA czerwiec 2006).
Drobnokomórkowy rak płuca (SCLC) (FDA, październik 2007).

Zastosowania eksperymentalne

Od 2016 roku trwały eksperymenty dotyczące nerwiaka niedojrzałego , glejaka pnia mózgu , mięsaka Ewinga i zespołu Angelmana . Ponadto topotekan jest eksperymentalnie stosowany w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuc , raka jelita grubego , raka piersi , chłoniaka nieziarniczego , raka endometrium i skąpodrzewiaka .

Zespół Angelmana

Zespół Angelmana jest zaburzeniem neurogenetycznym charakteryzującym się poważnymi opóźnieniami rozwojowymi, drgawkami, zaburzeniami mowy i upośledzeniami fizycznymi. Jest to choroba epigenetyczna, a inne metody leczenia koncentrują się na objawach. Jest to spowodowane delecją lub mutacją matczynego allelu ligazy białkowej ubikwityny E3A . UBE3A ulega ekspresji w większości tkanek ciała. Jednak w neuronach wyrażana jest tylko matczyna kopia genu. UBE3A znajduje się na chromosomie 15 , a ojcowska kopia genu jest wdrukowana genetycznie i wyciszona przez antysensowny RNA transkrypcja. Matczyne centrum kontroli kopii genu jest metylowane, hamując transkrypcję w kierunku antysensownym, podczas gdy ojcowskie centrum kontroli kopii jest niemetylowane.

Leczenie polega na wyciszeniu ojcowskiego allelu, co pozwala na transkrypcję normalnego ojcowskiego allelu UBE3A. UBE3A, w normalnej funkcji, dodaje łańcuchy ubikwityny do białek, aby celować w niepotrzebne lub uszkodzone białka do degradacji przez proteasom .

16 inhibitorów topoizomerazy niewyciszony ojcowski UBE3A. Topoizomerazy to enzymy, które regulują rozwijanie DNA. Stwierdzono, że spośród tych 16 inhibitorów topotekan indukuje najsilniejszą regulację w górę UBE3A. Enzymy wiążą się z DNA i przecinają szkielet fosforanowy, umożliwiając rozwinięcie DNA. Topotekan wycisza ojcowski allel UBE2A poprzez redukcję transkrypcji transkryptu antysensownego. Topotekan hamuje topoizomerazę I, przywracając poziomy UBE3A do zakresu typu dzikiego w hodowanych neuronach mielonych.

Myszy transgeniczne ze znakowanym fluorescencyjnie UBE3A wykorzystano do przetestowania skuteczności niewyciszenia ojcowskiej kopii. W testach in vivo na myszach topotekan wpływał na hipokamp , prążkowie i korę mózgową , ale nie na móżdżek , chyba że podano wyższą dawkę (21,6 mikrograma/godzinę przez pięć dni). Badanie sugeruje, że inhibitory topoizomerazy mają potencjał do wytwarzania normalnie funkcjonującego białka UBE3A. Większość objawów zespołu Angelmana leczy się tradycyjnie za pomocą terapii logopedycznej , fizjoterapia i terapia zajęciowa . Leki przeciwpadaczkowe są często przepisywane, ponieważ drgawki są częstym objawem zespołu Angelmana. Te terapie są ukierunkowane tylko na objawy.

Lek ten był podawany pacjentom z rakiem. Był dobrze tolerowany przy podawaniu dzieciom i dorosłym pacjentom.

Mechanizm akcji

Topotekan jest półsyntetyczną pochodną kamptotecyny . Kamptotecyna to naturalny produkt pozyskiwany z kory drzewa Camptotheca acuminata . Topoizomeraza-I jest enzymem jądrowym, który łagodzi naprężenia skrętne w DNA poprzez otwieranie pęknięć pojedynczej nici. Gdy topoizomeraza-I utworzy pęknięcie pojedynczej nici, DNA może obracać się przed przesuwającymi się widełkami replikacyjnymi. W środowisku fizjologicznym topotekan jest w równowadze ze swoją nieaktywną postacią karboksylanową. Aktywna postać laktonu topotekanu interkaluje między zasadami DNA w kompleksie rozszczepiającym topoizomerazę-I. Wiązanie topotekanu w kompleksie rozszczepiającym uniemożliwia topoizomerazie-I ponowne zligowanie naciętej nici DNA po zwolnieniu szczepu. Dlatego ta interkalacja zatrzymuje topoizomerazę-I w kompleksie rozszczepiającym związanym z DNA. Kiedy widełki replikacyjne zderzają się z uwięzioną topoizomerazą-I, dochodzi do uszkodzenia DNA. Nieprzerwana nić DNA pęka, a komórki ssaków nie mogą skutecznie naprawić tych pęknięć podwójnej nici. Nagromadzenie uwięzionych kompleksów topoizomerazy-I jest znaną odpowiedzią na bodźce apoptotyczne. To zakłócenie uniemożliwia replikację DNA i ostatecznie prowadzi do śmierci komórki. Proces ten prowadzi do pęknięć w nici DNA, w wyniku czego apoptoza . Podawanie topotekanu obniża poziom jego celu, topoizomerazy-I; dlatego jest dozowany, aby zmaksymalizować skuteczność i zminimalizować związaną z tym toksyczność. Topotekan jest często podawany w skojarzeniu z paklitakselem jako lek pierwszego rzutu w przypadku rozległego stadium drobnokomórkowego raka płuca .

Skutki uboczne

Mielosupresja, zwłaszcza neutropenia, leukopenia, niedokrwistość i małopłytkowość
Biegunka, nudności, wymioty, zapalenie jamy ustnej i zaparcia
Zwiększona podatność na infekcje
Astenia

Wersje ogólne

W Unii Europejskiej zostały zatwierdzone dwie wersje generyczne. W listopadzie 2010 amerykańska FDA zatwierdziła wersję generyczną.

Źródła

Dagli AI, Mueller J, Williams CA (1993-01-01). Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A (red.). Syndrom Angelmana . Uniwersytet Waszyngtoński w Seattle. PMID 20301323 .
Bailus BJ, Segal DJ (czerwiec 2014). „Perspektywa terapii molekularnej zespołu Angelmana i innych monogenowych zaburzeń neurologicznych” . Neuronauka BMC . 15 : 76. doi : 10.1186/1471-2202-15-76 . PMC 4069279 . PMID 24946931 .
Beaudet AL (grudzień 2011). „Zespół Angelmana: Leki na przebudzenie genu ojcowskiego” . Natura . 481 (7380): 150–2. doi : 10.1038/natura10784 . PMC 3638729 . PMID 22190038 .

Linki zewnętrzne

„topotekan” . Portal informacyjny o lekach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
„Chlorowodorek topotekanu” . Portal informacyjny o lekach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
NCI Drug Dictionary Definicja topotekanu
chlorowodorek topotekanu