Bortezomib
 | |
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Nazwy handlowe | Velcade, Chemobort, Bortecad i inne |
| Inne nazwy | PS-341 |
| AHFS / Drugs.com | Monografia |
| MedlinePlus | a607007 |
| Dane licencyjne |
|
| Kategoria ciąży |
|
Drogi podawania |
Podskórnie , dożylnie |
| Kod ATC | |
| Status prawny | |
| Status prawny | |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Wiązanie białek | 83% |
| Metabolizm | Wątroba , CYP intensywnie zaangażowany |
| Okres półtrwania w fazie eliminacji | 9 do 15 godzin |
| Identyfikatory | |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| IUPHAR/BPS | |
| Bank Leków | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEMBL | |
| ligand PDB | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA | 100.125.601 |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C19H25BN4O4 _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Masa cząsteczkowa | 384,24 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
Bortezomib , sprzedawany między innymi pod marką Velcade , jest lekiem przeciwnowotworowym stosowanym w leczeniu szpiczaka mnogiego i chłoniaka z komórek płaszcza . Obejmuje to szpiczaka mnogiego u osób, które były i nie były wcześniej leczone. Zwykle stosuje się go razem z innymi lekami. Podaje się go we wstrzyknięciu.
Częste działania niepożądane obejmują nudności, biegunkę, zmęczenie, niski poziom płytek krwi , gorączkę, drętwienie, niski poziom białych krwinek , duszność, wysypkę i ból brzucha. Inne poważne działania niepożądane obejmują niskie ciśnienie krwi , zespół rozpadu guza , niewydolność serca i zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii . Należy do klasy leków znanych jako inhibitory proteasomów . Działa poprzez hamowanie proteasomów , kompleksów komórkowych rozkładających białka.
Bortezomib został dopuszczony do użytku medycznego w Stanach Zjednoczonych w 2003 r., aw Unii Europejskiej w 2004 r. Znajduje się na Liście Podstawowych Leków Światowej Organizacji Zdrowia . Jest dostępny jako lek generyczny .
Zastosowanie medyczne
W dwóch badaniach otwartych ustalono skuteczność bortezomibu (z deksametazonem lub bez ) w dniach 1, 4, 8 i 11 21-dniowego cyklu przez maksymalnie osiem cykli u wcześniej leczonych osób z nawrotem/opornym na leczenie szpiczakiem mnogim. W fazie III wykazano wyższość bortezomibu nad schematem z dużą dawką deksametazonu (np. mediana TTP 6,2 vs 3,5 miesiąca i roczne przeżycie 80% vs 66%). Nowe badania pokazują, że bortezomib może potencjalnie pomóc w powrocie do zdrowia po leczeniu winkrystyną w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej, zastępując w tym procesie winkrystynę.
Bortezomib oceniano również razem z innymi lekami w leczeniu szpiczaka mnogiego u dorosłych. Zaobserwowano, że bortezomib z lenalidomidem z deksametazonem , jak również bortezomib z melfalanem i prednizonem mogą powodować znaczne wydłużenie przeżycia wolnego od progresji choroby.
Niekorzystne skutki
Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi są zaburzenia żołądkowo-jelitowe i astenia . Bortezomib jest związany z neuropatią obwodową u 30% osób, co powoduje ból. Może to być gorsze u osób z istniejącą wcześniej neuropatią . Ponadto mielosupresja powodująca neutropenię i małopłytkowość , co ogranicza dawkę. Jednak te działania niepożądane są zwykle łagodne w porównaniu z przeszczepem szpiku kostnego i innymi opcjami leczenia osób z zaawansowaną chorobą. Bortezomib jest związany z dużą częstością półpaśca , chociaż profilaktyczny acyklowir może zmniejszyć ryzyko zachorowania na półpasiec.
Działania niepożądane dotyczące oczu, takie jak gradówka lub jęczmień, mogą występować częściej u kobiet i prowadzić do przerwania leczenia. Zgłaszano również ostre śródmiąższowe zapalenie nerek.
Interakcje leków
Stwierdzono, że polifenole pochodzące z ekstraktu z zielonej herbaty, w tym galusan epigallokatechiny (EGCG), od których oczekiwano, że będą miały działanie synergistyczne, zmniejszają skuteczność bortezomibu w eksperymentach z hodowlami komórkowymi.
Farmakologia
Struktura
Lek jest N-zabezpieczonym dipeptydem i można go zapisać jako Pyz-Phe-boroLeu, co oznacza kwas pirazynowy , fenyloalaninę i leucynę z kwasem boronowym zamiast kwasu karboksylowego .
Mechanizm
Atom boru w bortezomibie wiąże się z miejscem katalitycznym proteasomu 26S z dużym powinowactwem i specyficznością. W normalnych komórkach proteasom reguluje ekspresję i funkcję białek poprzez degradację wszechobecnych białek, a także usuwa z komórki nieprawidłowe lub nieprawidłowo sfałdowane białka. Dane kliniczne i przedkliniczne potwierdzają rolę proteasomu w utrzymaniu nieśmiertelnego fenotypu komórek szpiczaka, a dane z hodowli komórkowych i ksenoprzeszczepów potwierdzają podobną funkcję w nowotworach guzów litych. Chociaż prawdopodobnie zaangażowanych jest wiele mechanizmów, hamowanie proteasomów może zapobiegać degradacji czynników proapoptotycznych, wyzwalając w ten sposób zaprogramowaną śmierć komórek w komórkach nowotworowych. Ostatnio odkryto, że bortezomib spowodował szybką i dramatyczną zmianę poziomu wewnątrzkomórkowych peptydów wytwarzanych przez proteasom. Wykazano, że niektóre peptydy wewnątrzkomórkowe są aktywne biologicznie, a zatem wpływ bortezomibu na poziomy peptydów wewnątrzkomórkowych może przyczyniać się do biologicznych i/lub działań niepożądanych leku.
Farmakokinetyka i farmakodynamika
Po podaniu podskórnym maksymalne stężenie w osoczu wynosi ~25-50 nM i utrzymuje się przez 1-2 godziny. Po wstrzyknięciu dożylnym maksymalne stężenie w osoczu wynosi ~500 nM, ale tylko przez ~5 minut, po czym następuje gwałtowny spadek w miarę dystrybucji leku do tkanek (objętość dystrybucji wynosi ~500 l). Obie drogi zapewniają równą ekspozycję na lek i ogólnie porównywalną skuteczność terapeutyczną. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 9–15 godzin, a lek jest usuwany głównie w wyniku metabolizmu wątrobowego.
Farmakodynamikę bortezomibu określa się, określając ilościowo hamowanie proteasomów w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej pobranych od osób otrzymujących lek.
Historia
Bortezomib został pierwotnie wyprodukowany w 1995 roku w firmie Myogenics. Lek (PS-341) został przetestowany w małym badaniu klinicznym I fazy na osobach ze szpiczakiem mnogim . Został on poddany dalszym badaniom klinicznym przez Millennium Pharmaceuticals w październiku 1999 roku.
W maju 2003 roku, siedem lat po wstępnej syntezie, bortezomib (sprzedawany jako Velcade przez Millennium Pharmaceuticals Inc.) został zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych przez Food and Drug Administration (FDA) do stosowania w szpiczaku mnogim, w oparciu o wyniki z SUMMIT Badanie fazy II. W 2008 roku bortezomib został zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych do wstępnego leczenia osób ze szpiczakiem mnogim. Bortezomib został wcześniej zatwierdzony w 2005 r. do leczenia osób ze szpiczakiem mnogim, które otrzymały wcześniej co najmniej jedną terapię, oraz w 2003 r. do leczenia bardziej opornego szpiczaka mnogiego.
Zatwierdzenie w 2008 r. opierało się na międzynarodowym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu z aktywną kontrolą u wcześniej nieleczonych osób z objawowym szpiczakiem mnogim. Osoby losowo przydzielono do grupy otrzymującej dziewięć cykli doustnego melfalanu (M) plus prednizon (P) lub MP plus bortezomib. Pacjenci otrzymywali M (9 mg/m2) plus prednizon (60 mg/m2) codziennie przez cztery dni co 6 tygodni lub ten sam schemat MP z bortezomibem, 1,3 mg/m2 iv w dniach 1, 8, 11, 22, 25, 29 i 32 razy w każdym 6-tygodniowym cyklu przez 4 cykle, a następnie raz w tygodniu przez 4 tygodnie przez 5 cykli. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był czas do progresji (TTP). Przeżycie całkowite (OS), przeżycie wolne od progresji choroby (PFS) i odsetek odpowiedzi (RR) były drugorzędowymi punktami końcowymi. Kwalifikujące się osoby były w wieku > 65 lat. W sumie losowo przydzielono 682 osoby: 338 do grupy otrzymującej MP i 344 do kombinacji bortezomibu i MP. Dane demograficzne i wyjściowa charakterystyka choroby były podobne w obu grupach.
Badanie przerwano po przeprowadzeniu wcześniej określonej analizy pośredniej, która wykazała statystycznie istotną poprawę TTP po dodaniu bortezomibu do MP (mediana 20,7 miesiąca) w porównaniu z MP (mediana 15 miesięcy) [HR: 0,54 (95% CI: 0,42; 0,70) ), p=0,000002]. OS, PFS i RR również były znacząco lepsze w przypadku kombinacji bortezomib-MP.
W sierpniu 2014 r. bortezomib został dopuszczony w Stanach Zjednoczonych do ponownego leczenia dorosłych chorych na szpiczaka mnogiego, u których wcześniej wystąpiła odpowiedź na terapię Velcade i doszło do nawrotu choroby po co najmniej 6 miesiącach od zakończenia wcześniejszego leczenia.
W październiku 2014 r. bortezomib został dopuszczony do obrotu w Stanach Zjednoczonych do leczenia wcześniej nieleczonych osób z chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL).
Społeczeństwo i kultura
Ekonomia
W Wielkiej Brytanii NICE początkowo odradzał Velcade w październiku 2006 r. Ze względu na koszt około 18 000 funtów na osobę oraz ponieważ badania przejrzane przez NICE wykazały, że może wydłużyć oczekiwaną długość życia średnio o sześć miesięcy w porównaniu ze standardowym leczeniem. Jednak później firma zaproponowała obniżenie kosztów związane ze szpiczakiem mnogim w zależności od wyników i zostało to zaakceptowane.
Zobacz też
- Ixazomib , inhibitor proteasomu podawany doustnie
- Peter Elliott (farmakolog)
Linki zewnętrzne
- „bortezomib” . Portal informacyjny o lekach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.
- „bortezomib” . Słownik narkotyków NCI . Narodowy Instytut Raka.
- „bortezomib” . Narodowy Instytut Raka . 5 października 2006.
