Tioguanina

Tioguanina
Dane kliniczne
Nazwy handlowe	Lanvis, Tabloid i inni
AHFS / Drugs.com	Międzynarodowe nazwy leków
MedlinePlus	a682099
; Drogi podania	Ustami
Kod ATC	L01BB03 ( KTO ) ;
Status prawny
Status prawny	Ogólnie: ℞ (tylko na receptę);
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność	30% (zakres od 14% do 46%)
Metabolizm	Wewnątrzkomórkowy
Okres półtrwania w fazie eliminacji	80 minut (zakres 25–240 minut)
Identyfikatory
	nazwa IUPAC 2-amino-1H-puryno-6(7H)-tion;
Numer CAS	154-42-7 ;
Identyfikator klienta PubChem	2723601;
IUPHAR/BPS	6845;
Bank Leków	DB00352 ;
ChemSpider	2005804 ;
UNII	WIX31ZPX66;
KEGG	D08603 ;
CHEBI	CHEBI:9555 ;
CHEMBL	ChEMBL727 ;
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )	DTXSID6023652 ;
Karta informacyjna ECHA	100.005.299
Dane chemiczne i fizyczne
Formuła	C5H5N5S _ _ _ _ _ _
Masa cząsteczkowa	167,19 g·mol -1
Model 3D ( JSmol )	Interaktywny obraz;
	UŚMIECH Nc2nc(=S)c1[nH]cnc1[nH]2;
	InChI InChI=1S/C5H5N5S/c6-5-9-3-2(4(11)10-5)7-1-8-3/h1H,(H4,6,7,8,9,10,11) ; Klucz:WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N ;
	(co to jest?)

Tioguanina , znana również jako tioguanina lub 6-tioguanina ( 6-TG ), jest lekiem stosowanym w leczeniu ostrej białaczki szpikowej (AML), ostrej białaczki limfocytowej (ALL) i przewlekłej białaczki szpikowej (CML). Nie zaleca się długotrwałego stosowania. Podaje się go doustnie .

Częste działania niepożądane obejmują supresję szpiku kostnego , problemy z wątrobą i zapalenie jamy ustnej . Zaleca się enzymów wątrobowych podczas przyjmowania leku. Osoby z genetycznym niedoborem S-metylotransferazy tiopuryny są bardziej narażone na skutki uboczne. Unikanie ciąży podczas przyjmowania leku jest zalecane zarówno dla mężczyzn, jak i kobiet. Tioguanina należy do rodziny leków antymetabolitowych . Jest purynowym analogiem guaniny i działa poprzez rozrywanie DNA i RNA .

Tioguanina została opracowana w latach 1949-1951. Znajduje się na Liście Podstawowych Leków Światowej Organizacji Zdrowia .

Zastosowania medyczne

Ostre białaczki u dorosłych i dzieci
Przewlekła białaczka szpikowa
Choroby zapalne jelit , zwłaszcza wrzodziejące zapalenie jelita grubego
Łuszczyca
Rak jelita grubego u myszy opornych na immunoterapię

Skutki uboczne

Choroba zarostowa żył wątrobowych

Głównym problemem, który hamował stosowanie tioguaniny, była choroba zarostowa żył (VOD) i jej histologiczny prekursor regeneracyjny przerost guzkowy (NRH). Częstość występowania NRH podczas stosowania tioguaniny wynosiła od 33 do 76%. Ryzyko wystąpienia VOD jest poważne i często nieodwracalne, więc ten efekt uboczny był poważnym problemem. Jednak ostatnie dowody z wykorzystaniem modelu zwierzęcego dla NRH/VOD wywołanych przez tioguaninę wykazały, że w przeciwieństwie do wcześniejszych założeń, NRH/VOD jest zależny od dawki i wykazano mechanizm tego zjawiska. Zostało to potwierdzone w badaniach na ludziach, w których tioguanina okazała się bezpieczna, ale skuteczna w przypadku celiakii, gdy jest stosowana w dawkach niższych od powszechnie przepisywanych. Doprowadziło to do ponownego zainteresowania tioguaniną ze względu na jej wyższą skuteczność i szybsze działanie w porównaniu z innymi tiopurynami i lekami immunosupresyjnymi, takimi jak mykofenylan.

Przeciwwskazania

Ciąża
Laktacja : Ostrzeżenie dotyczące bezpieczeństwa przed karmieniem piersią mogło być ostrożną oceną, ale dowody z badań sugerują, że tiopuryny nie przenikają do mleka matki.

Interakcje

Nowotwory, które nie reagują na leczenie merkaptopuryną, nie reagują na tioguaninę. Z drugiej strony, niektóre przypadki IBD, które są oporne na merkaptopurynę (lub jej prolek azatioprynę) mogą reagować na tioguaninę.

Farmakogenetyka

Enzym S-metylotransferaza tiopuryny (TPMT) jest odpowiedzialny za bezpośrednią inaktywację tioguaniny do jej zasady metylotioguaniny – ta metylacja zapobiega dalszemu przekształcaniu tioguaniny w aktywne, cytotoksyczne metabolity nukleotydu tioguaniny (TGN). Pewne wariacje genetyczne w obrębie genu TPMT mogą prowadzić do zmniejszenia lub braku aktywności enzymu TPMT, a osoby homozygotyczne lub heterozygotyczne pod względem tego typu wariacji genetycznych mogą mieć zwiększone poziomy metabolitów TGN i zwiększone ryzyko ciężkiego zahamowania czynności szpiku kostnego ( mielosupresja ) podczas przyjmowania tioguaniny. W wielu grupach etnicznych TPMT , które powodują zmniejszenie lub brak aktywności TPMT, występują z częstością około 5%, co oznacza, że około 0,25% pacjentów jest homozygotami pod względem tych wariantów. Jednak test aktywności TPMT w krwinkach czerwonych lub test genetyczny TPMT może identyfikować pacjentów z obniżoną aktywnością TPMT, umożliwiając dostosowanie dawki tiopuryny lub całkowite unikanie leku. Zatwierdzona przez FDA etykieta leku dla tioguaniny wskazuje, że pacjenci z niedoborem TPMT mogą być podatni na rozwój mielosupresji i że laboratoria oferują testy na niedobór TPMT. Rzeczywiście, testowanie aktywności TPMT jest obecnie jednym z nielicznych przykładów przełożenia farmakogenetyki na rutynową opiekę kliniczną.

Metabolizm i farmakokinetyka

Pojedyncza doustna dawka tioguaniny ma niepełny metabolizm, wchłanianie i dużą zmienność osobniczą. Biodostępność tioguaniny wynosi średnio 30% (zakres 14-46%). Maksymalne stężenie w osoczu po podaniu pojedynczej dawki doustnej osiągane jest po 8 godzinach.

Tioguanina, podobnie jak inne tiopuryny, jest cytotoksyczna dla krwinek białych; w rezultacie jest immunosupresyjny w niższych dawkach i przeciwbiałaczkowy/przeciwnowotworowy w wyższych dawkach. Tioguanina jest wbudowywana do ludzkich komórek szpiku kostnego, ale podobnie jak inne tiopuryny, nie wiadomo, czy przekracza barierę krew-mózg. Tioguaniny nie można wykryć w płynie mózgowo-rdzeniowym , podobnie jak blisko spokrewniony związek 6-merkaptopuryna, który również nie może przenikać do mózgu.

Okres półtrwania tioguaniny w osoczu jest krótki ze względu na szybkie wchłanianie do wątroby i komórek krwi oraz konwersję do 6-TGN. Mediana okresu półtrwania w osoczu 80 minut w zakresie 25–240 minut. Tioguanina jest wydalana głównie przez nerki z moczem, ale głównie w postaci metabolitu, 2-amino-6-metylotiopuryny. Jednak wewnątrzkomórkowe tionukleotydowe metabolity tioguaniny (6-TGN) mają dłuższe okresy półtrwania i dlatego można je zmierzyć po wyeliminowaniu tioguaniny z osocza.

Tioguanina jest katabolizowana (rozkładana) dwoma szlakami. Jedna droga prowadzi przez deaminację przez enzym deaminazę guaniny do 6-tioksantyny, która ma minimalną aktywność przeciwnowotworową, a następnie przez utlenianie przez oksydazę ksantynową tioksantyny do kwasu tiomurowego . Ten szlak metaboliczny nie jest zależny od skuteczności oksydazy ksantynowej, tak więc inhibitor oksydazy ksantynowej, lek allopurinol, nie blokuje rozkładu tioguaniny, w przeciwieństwie do hamowania przez nią rozkładu pokrewnej tiopuryny 6-merkaptopuryny. Drugim szlakiem jest metylacja tioguaniny do 2-amino-6-metylotiopuryny, która jest minimalnie skuteczna jako środek przeciwnowotworowy i znacznie mniej toksyczna niż tioguanina. Szlak ten jest również niezależny od aktywności enzymatycznej oksydazy ksantynowej.

Mechanizm akcji

6-Tioguanina jest tiolowym analogiem naturalnie występującej purynowej zasadowej guaniny. 6-tioguanina wykorzystuje enzym fosforybozylotransferazę hipoksantynowo-guaninową (HGPRTaza) do przekształcenia w monofosforan 6-tioguanozyny (TGMP). Wysokie stężenia TGMP mogą gromadzić się wewnątrzkomórkowo i hamować syntezę nukleotydów guaniny przez enzym dehydrogenazę monofosforanu inozyny ( dehydrogenazę IMP ), prowadząc do mutacji DNA.

TGMP jest przekształcany przez fosforylację do difosforanu tioguanozyny (TGDP) i trifosforanu tioguanozyny (TGTP). Jednocześnie powstają analogi dezoksyrybozylu za pośrednictwem enzymu reduktazy rybonukleotydowej . TGMP, TGDP i TGTP są wspólnie nazywane nukleotydami 6-tioguaniny (6-TGN). 6-TGN są cytotoksyczne dla komórek poprzez: (1) włączenie do DNA podczas fazy syntezy (faza S) komórki; oraz (2) poprzez hamowanie białka wiążącego GTP ( białka G ) Rac1 , które reguluje szlak Rac/Vav.

Chemia

Jest to bladożółty, bezwonny, krystaliczny proszek.

Nazwy

Tioguanina ( INN , BAN , AAN ) lub tioguanina ( USAN ).

Tioguaninę podaje się doustnie (w postaci tabletki – „Lanvis”).

Dalsza lektura

Dziekan L (2012). „Terapia tioguaniną i genotyp TPMT” . W Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS i in. (red.). Podsumowania genetyki medycznej . Narodowe Centrum Informacji Biotechnologicznej (NCBI). PMID 28520351 . Identyfikator półki na książki: NBK100663.

Linki zewnętrzne

„Tioguanina” . Portal informacyjny o lekach . Narodowa Biblioteka Medyczna Stanów Zjednoczonych.