Neutropenia

Neutropenia
Film krwi z uderzającym brakiem neutrofili, pozostawiając jedynie czerwone krwinki i płytki krwi
Specjalność	Choroby zakaźne , Hematologia
Powoduje	Anemia aplastyczna, choroba spichrzeniowa glikogenu, zespół Cohena, mutacje genowe
Metoda diagnostyczna	CBC
Leczenie	Antybiotyki, splenektomia w razie potrzeby, G-CSF

Neutropenia to nieprawidłowo niskie stężenie neutrofilów (rodzaj białych krwinek ) we krwi. Neutrofile stanowią większość krążących krwinek białych i służą jako podstawowa obrona przed infekcjami poprzez niszczenie bakterii , fragmentów bakterii i wirusów związanych z immunoglobulinami we krwi . Osoby z neutropenią są bardziej podatne na infekcje bakteryjne i bez natychmiastowej pomocy medycznej stan ten może zagrażać życiu ( posocznica neutropeniczna) . ).

Neutropenię można podzielić na wrodzoną i nabytą, przy czym ciężka wrodzona neutropenia (SCN) i cykliczna neutropenia (CyN) są dziedziczone autosomalnie dominująco i najczęściej spowodowane mutacjami heterozygotycznymi w genie ELANE ( elastaza neutrofilowa ). Neutropenia może być ostra (tymczasowa) lub przewlekła (długotrwała). Termin ten jest czasami używany zamiennie z „ leukopenią ” („niedobór liczby białych krwinek”).

Zmniejszona produkcja neutrofilów jest związana z niedoborami witaminy B12 i kwasu foliowego , niedokrwistością aplastyczną , nowotworami , lekami, chorobami metabolicznymi, niedoborami żywieniowymi i mechanizmami odpornościowymi. Ogólnie rzecz biorąc, najczęstsze objawy neutropenii w jamie ustnej obejmują owrzodzenie, zapalenie dziąseł i zapalenie przyzębia. Agranulocytoza może objawiać się białawym lub szarawym nekrotycznym wrzodem w jamie ustnej, bez oznak stanu zapalnego. Nabyta agranulocytoza występuje znacznie częściej niż postać wrodzona. Częste przyczyny nabytej agranulocytozy obejmują leki (niesteroidowe leki przeciwzapalne, leki przeciwpadaczkowe, przeciwtarczycowe i antybiotyki) oraz infekcje wirusowe. Śmiertelność agranulocytozy wynosi 7–10%. W tym celu zaleca się podanie czynnika wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF) lub transfuzję granulocytów oraz stosowanie antybiotyków o szerokim spektrum działania w celu ochrony przed infekcjami bakteryjnymi.

Symptomy i objawy

Zapalenie ucha

Objawy przedmiotowe i podmiotowe neutropenii obejmują gorączkę , bolesne przełykanie , ból dziąseł , ropnie skóry i zapalenie ucha . Objawy te mogą występować, ponieważ osoby z neutropenią często mają infekcje .

Dzieci mogą wykazywać oznaki drażliwości i złego odżywiania . U osób z tym schorzeniem obserwowano również niedociśnienie .

Powoduje

Witamina _B12

Przyczyny neutropenii można podzielić na przejściowe i przewlekłe . Przyczyny można podzielić na następujące grupy:

• Przewlekła neutropenia:
  • Anemia aplastyczna
  • Zespół Evansa .
  • Zespół Felty'ego
  • Toczeń rumieniowaty układowy
  • Zakażenie HIV/AIDS
  • Choroba spichrzeniowa glikogenu
  • Zespół Cohena
  • Wrodzone zaburzenie immunologiczne, np. mutacja ELA2 , niedobór GATA2
  • syndrom Bartha
  • Niedobór miedzi
  • Niedobór witaminy _B12
  • Zespół Pearsona
  • Zespół Pudlaka
• Przemijająca neutropenia:
  • Dur brzuszny
  • Gruźlica
  • Chemoterapia
  • Wirus cytomegalii
  • Grypa
  • Ludzki wirus niedoboru odporności
  • propylotiouracyl
  • Lewamisol
  • Penicylamina
  • Trimetoprim/sulfametoksazol
  • Klozapina
  • Walproinian
  • Szczepionka
  • Wenetoklaks

Ciężkie infekcje bakteryjne, zwłaszcza u osób z chorobami hematologicznymi lub alkoholizmem , mogą wyczerpać rezerwy neutrofili i doprowadzić do neutropenii. Bakterie Gram-dodatnie występują w 60–70% zakażeń bakteryjnych. Istnieją poważne obawy dotyczące organizmów opornych na antybiotyki . Należą do nich oporny na metycylinę Staphylococcus aureus ( MRSA ) lub oporny na wankomycynę Enterococcus ( VRE ).

Niedobory żywieniowe, takie jak niedobór witaminy B12 , kwasu foliowego , miedzi czy niedożywienie białkowo-kaloryczne są związane z przewlekłą neutropenią. Jednak niedobory żywieniowe są zwykle związane ze spadkiem liczby innych linii komórkowych (mnoga cytopenia lub pancytopenia), a nie z izolowaną neutropenią.

Inne przyczyny wrodzonej neutropenii to zespół Shwachmana-Diamonda , cykliczna neutropenia, zespoły niewydolności szpiku kostnego , hipoplazja chrząstki i włosów, dysgenezja siatkówki i zespół Bartha . Przyczyną neutropenii mogą być również wirusy infekujące prekursory neutrofili. Zidentyfikowane wirusy, które mają wpływ na neutrofile, to różyczka i wirus cytomegalii. Chociaż organizm może wytworzyć normalny poziom neutrofili, w niektórych przypadkach zniszczenie nadmiernej liczby neutrofili może prowadzić do neutropenii. To są:

• bakteryjna lub grzybicza
• Martwicze zapalenie jelit , populacja krążących neutrofili uszczuplona z powodu migracji do jelit i otrzewnej
• Alloimmunologiczna neutropenia noworodków, matka wytwarza przeciwciała przeciwko neutrofilom płodu
• Wrodzona autoimmunologiczna neutropenia , matka ma autoimmunologiczną neutropenię
• Autoimmunologiczna neutropenia wieku niemowlęcego, uczulenie na własne antygeny

Patofizjologia

Patofizjologię neutropenii można podzielić na wrodzoną i nabytą . Wrodzona neutropenia (ciężka i cykliczna ) jest dziedziczona autosomalnie dominująco , z mutacjami w genie ELA2 ( elastazy neutrofilowej ) jako najczęstszą genetyczną przyczyną tej choroby. Nabyta neutropenia (neutropenia związana z układem odpornościowym) jest spowodowana obecnością przeciwciał przeciwko neutrofilom, których celem są antygeny swoiste dla neutrofili ostatecznie zmieniając funkcję neutrofili. Co więcej, pojawiające się badania sugerują, że neutropenia bez możliwej do zidentyfikowania etiologii (neutropenia idiopatyczna) może być wynikiem przewlekłego procesu zapalnego o niskim stopniu złośliwości z nieprawidłową nadmierną produkcją cytokin mielosupresyjnych w badaniu przeprowadzonym na Krecie.

Gorączka neutropeniczna może komplikować leczenie nowotworów . Obserwacje dzieci wykazały, że infekcje grzybicze częściej rozwijają się u osób z neutropenią. Śmiertelność wzrasta podczas leczenia raka, jeśli występuje również neutropenia. Wrodzoną neutropenię rozpoznaje się na podstawie liczby neutrofili we krwi (bezwzględnej liczby neutrofilów lub ANC) < 0,5 × 10 ⁹ /l oraz nawracających infekcji bakteryjnych rozpoczynających się bardzo wcześnie w dzieciństwie. Wrodzona neutropenia jest związana z alloimmunizacją , posocznicą, nadciśnieniem u matki , zespół transfuzji typu twin-to-twin i choroba hemolityczna Rh .

Diagnoza

P anka

Neutropenia może być wynikiem różnych konsekwencji, w tym niektórych rodzajów leków, toksyn środowiskowych, niedoborów witamin, nieprawidłowości metabolicznych, a także raka lub infekcji. Sama neutropenia jest rzadką jednostką chorobową, ale może występować klinicznie często u pacjentów onkologicznych i osób z obniżoną odpornością w wyniku chemioterapii (neutropenia polekowa). Ponadto ostrą neutropenię można często zaobserwować u osób, które wracają do zdrowia po infekcji wirusowej lub w stanie powirusowym. Tymczasem istnieje kilka podtypów neutropenii, które są rzadsze i przewlekłe, w tym neutropenia nabyta (idiopatyczna), neutropenia cykliczna, neutropenia autoimmunologiczna i neutropenia wrodzona.

Neutropenia, która rozwija się w odpowiedzi na chemioterapię, zwykle staje się widoczna w ciągu siedmiu do czternastu dni po leczeniu, okres ten jest znany jako Nadir [ . Stany wskazujące na obecność gorączki neutropenicznej to wszczepione urządzenia; indukcja białaczki; naruszenie barier śluzówkowych, śluzowo-rzęskowych i skórnych; szybki spadek bezwzględnej liczby neutrofili, czas trwania neutropenii >7–10 dni i inne choroby występujące u pacjenta.

Oznaki infekcji mogą być subtelne. Gorączka jest powszechną i wczesną obserwacją. Czasami pomija się obecność hipotermii , która może występować w sepsie. Badanie fizykalne i dostęp do wywiadu oraz badanie fizykalne koncentruje się na miejscach zakażenia. Ocenia się miejsca linii na stałe, obszary uszkodzeń skóry, zatoki, nosogardło, oskrzela i płuca, przewód pokarmowy i skórę.

Rozpoznanie neutropenii przeprowadza się na podstawie wykrycia małej liczby neutrofili w pełnej morfologii krwi . Zasadniczo do postawienia właściwej diagnozy wymagane są inne badania. Gdy diagnoza jest niepewna lub podejrzewa się poważne przyczyny, może być konieczna biopsja szpiku kostnego . Biopsja szpiku kostnego może wykryć nieprawidłowości w mielopoezie przyczyniające się do neutropenii, takie jak etap zatrzymania rozwoju mieloidalnych komórek progenitorowych. Biopsje szpiku kostnego można również wykorzystać do monitorowania rozwoju zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub ostrej białaczki szpikowej (AML) u pacjentów z przewlekłą neutropenią (szczególnie u pacjentów z ciężką wrodzoną neutropenią (SCN), która wiąże się z większym ryzykiem MDS i AML)). Inne często wykonywane badania: seryjna liczba neutrofili w celu podejrzenia cyklicznej neutropenii, testy na przeciwciała przeciw neutrofilom , autoprzeciwciała przesiewowe (i badania w kierunku tocznia rumieniowatego układowego ), witamina B12 _i kwas foliowy testy. Badania per rectum zwykle nie wykonuje się ze względu na zwiększone ryzyko wprowadzenia bakterii do krwioobiegu i możliwość rozwoju ropni odbytu.

Klasyfikacja

neutrofile

Ogólnie przyjęty zakres referencyjny bezwzględnej liczby neutrofili (ANC) u dorosłych wynosi od 1500 do 8000 komórek na mikrolitr (µl) krwi . Do klasyfikacji ciężkości neutropenii na podstawie ANC (wyrażonej poniżej w komórkach/µl) stosuje się trzy ogólne wytyczne:

• Łagodna neutropenia (1000 <= ANC < 1500): minimalne ryzyko zakażenia
• Umiarkowana neutropenia (500 <= ANC < 1000): umiarkowane ryzyko zakażenia
• Ciężka neutropenia (ANC < 500): poważne ryzyko zakażenia.

Każdy z nich pochodzi albo z testów laboratoryjnych, albo z poniższego wzoru:

ANC = ${\ Displaystyle (\% neutrofili + \% pasm) \ razy (WBC) \ ponad (100)}$

Leczenie

Gorączka w połączeniu z głęboką neutropenią ( gorączką neutropeniczną ) jest uważana za stan nagły i wymaga zastosowania antybiotyków o szerokim spektrum działania. Bezwzględna liczba neutrofili poniżej 200 jest również uważana za nagły przypadek medyczny i prawie zawsze wymaga przyjęcia do szpitala i rozpoczęcia antybiotykoterapii o szerokim spektrum działania z wyborem określonych antybiotyków w oparciu o lokalne wzorce oporności.

Środki ostrożności mające na celu uniknięcie zakażeń oportunistycznych u osób z przewlekłą neutropenią obejmują utrzymywanie właściwej higieny rąk z mydłem i wodą, dobrą higienę jamy ustnej oraz unikanie silnie zanieczyszczonych źródeł, które mogą zawierać duże rezerwuary grzybów, takich jak ściółka, place budowy oraz ptasie lub inne odchody zwierzęce.

Neutropenię można leczyć hematopoetycznym czynnikiem wzrostu, czynnikiem wzrostu kolonii granulocytów (G-CSF). Są to cytokiny naturalnie występujące w organizmie. Czynniki sprzyjają regeneracji neutrofili po leczeniu przeciwnowotworowym lub w przewlekłej neutropenii. Preparaty rekombinowanego czynnika G-CSF, takie jak filgrastym może być skuteczny u osób z wrodzonymi postaciami neutropenii, w tym ciężką wrodzoną neutropenią i cykliczną neutropenią; ilość potrzebna (dawkowanie) do ustabilizowania liczby neutrofili znacznie się różni (w zależności od stanu danej osoby). Obecnie opracowywane są wytyczne dotyczące diety w przypadku neutropenii. Osoby z przewlekłą neutropenią, które nie reagują na G-CSF lub które mają zwiększone ryzyko rozwoju MDS lub AML (z powodu zwiększonego zapotrzebowania na dawkowanie G-CSF lub z nieprawidłowymi komórkami prekursorowymi w szpiku kostnym) często wymagają przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych jako leczenie.

Większość przypadków neutropenii noworodków ma charakter przejściowy. Profilaktyka antybiotykowa nie jest zalecana ze względu na możliwość sprzyjania rozwojowi szczepów bakterii wielolekoopornych.

Są to cytokiny naturalnie występujące w organizmie. Czynniki sprzyjają regeneracji neutrofili po terapii przeciwnowotworowej.

Podawanie dożylnych immunoglobulin (IVIG) przyniosło pewien sukces w leczeniu neutropenii pochodzenia alloimmunologicznego i autoimmunologicznego z odsetkiem odpowiedzi około 50%. Transfuzje krwi nie były skuteczne.

Pacjenci z neutropenią spowodowaną leczeniem onkologicznym mogą otrzymać leki przeciwgrzybicze. Przegląd Cochrane wykazał, że preparaty lipidowe amfoterycyny B miały mniej skutków ubocznych niż konwencjonalna amfoterycyna B, chociaż nie jest jasne, czy istnieją szczególne zalety w porównaniu z konwencjonalną amfoterycyną B, jeśli są podawane w optymalnych warunkach. Inny przegląd Cochrane nie był w stanie wykryć różnicy w działaniu między amfoterycyną B a flukonazolem, ponieważ dostępne dane z badań przeanalizowano w sposób, który nie faworyzuje amfoterycyny B.

W trzech badaniach klinicznych wykazano, że trilaciclib, inhibitor CDK4/6 , podawany około trzydzieści minut przed chemioterapią, znacznie zmniejsza częstość występowania neutropenii wywołanej chemioterapią i związaną z nią potrzebę interwencji, takich jak podawanie G-CSF . Lek jest obecnie analizowany przez FDA pod kątem stosowania w drobnokomórkowym raku płuc, a decyzja ma zostać podjęta do 15 lutego 2021 r.

Rokowanie

Nieleczeni ludzie z gorączką i bezwzględną liczbą neutrofili <500 mają śmiertelność do 70% w ciągu 24 godzin. Rokowanie w przypadku neutropenii zależy od przyczyny. Antybiotyki poprawiły rokowanie u osób z ciężką neutropenią. Gorączka neutropeniczna u osób leczonych z powodu raka ma śmiertelność 4–30%.

Epidemiologia

Neutropenia jest zwykle wykrywana wkrótce po urodzeniu i dotyka od 6% do 8% wszystkich noworodków przebywających na oddziałach intensywnej terapii noworodków (NICU). Spośród około 600 000 noworodków leczonych rocznie na OIOM-ach w Stanach Zjednoczonych u 48 000 można rozpoznać neutropenię. Częstość występowania neutropenii jest większa u wcześniaków. U sześciu do pięćdziesięciu ośmiu procent wcześniaków zdiagnozowano tę chorobę autoimmunologiczną. Częstość występowania neutropenii koreluje ze spadkiem masy urodzeniowej. Zaburzenie to występuje u 38% niemowląt ważących mniej niż 1000 g, 13% u niemowląt ważących mniej niż 2500 g i 3% niemowląt ważących powyżej 2500 g. Neutropenia jest często przejściowa i dotyka większość noworodków w ciągu kilku pierwszych dni po urodzeniu. W innych staje się bardziej dotkliwy i przewlekły, co wskazuje na niedobór wrodzonej odporności.

Ponadto częstość występowania przewlekłej neutropenii w społeczeństwie jest rzadka. W badaniu przeprowadzonym w Danii ponad 370 000 osób oceniono pod kątem obecności neutropenii. Opublikowane wyniki wykazały, że tylko 1% ocenianych miało neutropenię i były one powszechnie obserwowane u osób z HIV, infekcjami wirusowymi, ostrymi białaczkami i zespołami mielodysplastycznymi . W badaniu stwierdzono, że obecność neutropenii jest złowieszczym objawem, który wymaga dalszych badań i obserwacji.

Zobacz też

• Pancytopenia
• Małopłytkowość