Przewlekła choroba ziarniniakowa

Przewlekła choroba ziarniniakowa
Inne nazwy Zespół Bridgesa-Gooda, przewlekła choroba ziarniniakowa, zespół Quie
Superoxide.svg
Nadtlenek
Specjalność Immunologia Edit this on Wikidata

Przewlekła choroba ziarniniakowa ( CGD ), znana również jako zespół Bridgesa-Gooda , przewlekła choroba ziarniniakowa i zespół Quie , to zróżnicowana grupa chorób dziedzicznych , w których niektóre komórki układu odpornościowego mają trudności z tworzeniem reaktywnych związków tlenu (przede wszystkim nadtlenku rodnik z powodu defektu oksydazy NADPH fagocytu ) używany do zabijania niektórych połkniętych patogenów . Prowadzi to do powstawania ziarniniaków w wielu narządach. CGD dotyka około 1 na 200 000 osób w Stanach Zjednoczonych , a każdego roku diagnozuje się około 20 nowych przypadków.

Choroba ta została po raz pierwszy odkryta w 1950 roku w serii 4 chłopców z Minnesoty, aw 1957 roku została nazwana „śmiertelnym ziarniniakiem wieku dziecięcego” w publikacji opisującej ich chorobę. Podstawowy mechanizm komórkowy, który powoduje przewlekłą chorobę ziarniniakową, został odkryty w 1967 r., A badania prowadzone od tego czasu dalej wyjaśniają mechanizmy molekularne leżące u podstaw choroby. Bernard Babior wniósł kluczowy wkład w powiązanie defektu produkcji nadtlenków w białych krwinkach z przyczyną choroby. W 1986 roku postać CGD sprzężona z chromosomem X była pierwszą chorobą, w przypadku której zastosowano klonowanie pozycyjne w celu zidentyfikowania podstawowej mutacji genetycznej.

Objawy i oznaki

Klasycznie, pacjenci z przewlekłą chorobą ziarniniakową będą mieli nawracające ataki infekcji z powodu zmniejszonej zdolności ich układu odpornościowego do zwalczania organizmów chorobotwórczych. Nawracające infekcje, które nabywają, są specyficzne i są, w kolejności malejącej częstotliwości: [ potrzebne źródło ]

Większość osób z CGD jest diagnozowana w dzieciństwie, zwykle przed ukończeniem 5. roku życia. Wczesna diagnoza jest ważna, ponieważ osoby te mogą otrzymywać antybiotyki, aby zapobiec infekcjom, zanim one wystąpią. Małe grupy pacjentów z CGD mogą być również dotknięte zespołem McLeoda ze względu na bliskość dwóch genów na tym samym chromosomie X. [ potrzebne źródło ]

Infekcje nietypowe

Obraz mikroskopowy grzyba Aspergillus fumigatus , organizmu, który często powoduje choroby u osób z przewlekłą chorobą ziarniniakową.

Osoby z CGD są czasami zarażone organizmami, które zwykle nie powodują choroby u osób z prawidłowym układem odpornościowym. Do najczęstszych organizmów powodujących choroby u pacjentów z CGD należą:

Pacjenci z CGD są zwykle odporni na zakażenia bakteriami katalazo-ujemnymi, ale są podatni na bakterie katalazo-dodatnie. Katalaza jest enzymem, który katalizuje rozkład nadtlenku wodoru w wielu organizmach. W infekcjach wywołanych przez organizmy pozbawione katalazy (katalazo-ujemne), gospodarz z CGD jest w stanie skutecznie „pożyczyć” nadtlenek wodoru wytwarzany przez organizm i użyć go do zwalczania infekcji. W infekcjach organizmów, które mają katalazę (katalazo-dodatnią), ten „mechanizm pożyczania” jest nieskuteczny, ponieważ enzym katalaza najpierw rozkłada nadtlenek wodoru, który zostałby pożyczony z organizmu. Dlatego u pacjenta z CGD nadtlenek wodoru nie może być stosowany do wytwarzania rodników tlenowych w celu zwalczania infekcji, narażając pacjenta na zakażenie bakteriami katalazo-dodatnimi. [ potrzebne źródło ]

Genetyka

Większość przypadków przewlekłej choroby ziarniniakowej jest przenoszona jako mutacja na chromosomie X i dlatego nazywana jest „ cechą sprzężoną z chromosomem X ”. Dotknięty gen na chromosomie X koduje białko gp91 p91-PHOX ( 91 to masa białka w kDa ; gp oznacza glikoproteinę ). CGD może być również przenoszona w autosomalny recesywny (poprzez CYBA , NCF1 , NCF2 i NCF4 ), co wpływa na inne białka PHOX. Typy mutacji, które powodują oba typy CGD, są różne i mogą to być delecje, przesunięcie ramki odczytu, nonsens i zmiana sensu.

Niski poziom NADPH, kofaktora wymaganego do syntezy ponadtlenku, może prowadzić do CGD. Zostało to zgłoszone u kobiet homozygotycznych pod względem defektu genetycznego powodującego niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej (G6PD), który charakteryzuje się obniżonym poziomem NADPH.

Patofizjologia

Dwa neutrofile wśród wielu czerwonych krwinek . Neutrofile to jeden rodzaj komórek dotkniętych przewlekłą chorobą ziarniniakową.

Fagocyty (tj. neutrofile i makrofagi ) wymagają enzymu do produkcji reaktywnych form tlenu w celu zniszczenia bakterii po ich spożyciu ( fagocytoza ), w procesie znanym jako wybuch oddechowy . Enzym ten jest określany jako „fagocytująca oksydaza NADPH ” ( PHOX ). Enzym ten utlenia NADPH i redukuje tlen cząsteczkowy w celu wytworzenia anionów ponadtlenkowych , reaktywnych form tlenu . Nadtlenek jest następnie dysproporcjonowany do nadtlenku i tlenu cząsteczkowego przez dysmutazę ponadtlenkową . Wreszcie nadtlenek jest wykorzystywany przez mieloperoksydazę do utleniania jonów chlorkowych do podchlorynu (aktywnego składnika wybielacza ), który jest toksyczny dla bakterii. Zatem oksydaza NADPH ma kluczowe znaczenie dla zabijania bakterii przez fagocyty przez reaktywne formy tlenu. [ potrzebne źródło ]

(Dwa inne mechanizmy są wykorzystywane przez fagocyty do zabijania bakterii: tlenek azotu i proteazy , ale sama utrata zabijania za pośrednictwem ROS jest wystarczająca do wywołania przewlekłej choroby ziarniniakowej.) [ Potrzebne źródło ]

Defekty w jednej z czterech podstawowych podjednostek fagocytarnej oksydazy NADPH (PHOX) mogą powodować CGD o różnym nasileniu, w zależności od defektu. Istnieje ponad 410 znanych możliwych defektów w kompleksie enzymów PHOX, które mogą prowadzić do przewlekłej choroby ziarniniakowej.

Diagnoza

Dalsze informacje: wskaźnik oksydacyjny neutrofili

Jeśli podejrzewa się przewlekłą chorobę ziarniniakową (CGD), należy przeprowadzić badanie funkcji neutrofili, a dodatnie wyniki potwierdzić za pomocą genotypowania. Mutacja p47phox jest spowodowana konwersją pseudogenu , dlatego może nie być wykrywalna za pomocą standardowego sekwencjonowania; w takich przypadkach może być konieczne oznaczenie dawki immunoblotu lub genu w celu potwierdzenia niedoboru p47phox.

Zakażenia wywołane przez patogeny powszechnie kojarzone z CGD powinny wymagać badań czynnościowych lub genetycznych; badanie przesiewowe noworodków lub dzieci potencjalnie dotkniętych chorobą jest niezbędne w przypadku rodzinnego wywiadu CGD.

Testy funkcji neutrofili: obejmują test redukcji nitrobłękitu tetrazolowego (NBT), test dihydrorodaminy (DHR) 123, bezpośredni pomiar produkcji ponadtlenku, test redukcji cytochromu c i chemiluminescencję . Zwykle preferowany jest test DHR, ponieważ jest łatwy w użyciu, obiektywny i umożliwia rozróżnienie postaci CGD związanych z chromosomem X i autosomalnych; ponadto umożliwia wykrywanie nosicieli gp91phox.

  • nitrobłękitno -tetrazolowy (NBT) jest oryginalnym i najbardziej znanym testem wykrywającym przewlekłą chorobę ziarniniakową. Jest ujemny w CGD, co oznacza, że ​​nie zmienia koloru na niebieski. Im wyższy niebieski wynik, tym lepiej komórka wytwarza reaktywne formy tlenu. Ten test polega na bezpośredniej redukcji NBT do nierozpuszczalnego niebieskiego związku formazanu przez nadtlenek, który jest wytwarzany przez normalne neutrofile krwi obwodowej stymulowane in vitro; Oksydaza NADPH katalizuje powyższą reakcję, a NADPH jest utleniany w tej samej reakcji. Ten test jest prosty do wykonania i daje szybkie wyniki, ale mówi tylko, czy występuje problem z enzymami PHOX, a nie jak bardzo są one dotknięte. [ potrzebne źródło ]
  • Test dihydrorodaminy (DHR) 123: W tym teście wybuch oddechowy neutrofili jest stymulowany octanem mirystynianu forbolu (PMA), co powoduje utlenianie dihydrorodaminy 123 (niefluorescencyjna pochodna rodaminy) do rodaminy 123 (związek zielonej fluorescencji), który może być mierzone metodą cytometrii przepływowej . Ten test jest nieprawidłowy u pacjentów z przewlekłą chorobą ziarniniakową (tzn. brak zmiany fluorescencji po stymulacji). Co więcej, jego charakter ilościowy pozwala na rozróżnienie subpopulacji fagocytów oksydazo-dodatnich od oksydazo-ujemnych u nosicieli CGD i zidentyfikowanie niedoborów gp91phox i p47phox. Umiarkowana resztkowa produkcja półproduktów reaktywnego tlenu (ROI), oceniana za pomocą testu DHR 123, wiąże się ze znacznie łagodniejszą chorobą i większym prawdopodobieństwem długoterminowego przeżycia niż u pacjentów z niewielką resztkową produkcją ROI. Z kolei w przypadku całkowitego niedoboru mieloperoksydazy test DHR daje wynik nieprawidłowy (fałszywie dodatni dla CGD), ponieważ sygnał DHR uzyskany w cytometrii przepływowej zależy od aktywności nienaruszonej oksydazy NADPH oraz obecności mieloperoksydazy (MPO); jednak test NBT wykazuje normalną produkcję ponadtlenku.

Testy genetyczne: Po zdiagnozowaniu CGD na podstawie nieprawidłowych testów czynnościowych neutrofili należy wykonać badania genetyczne. Jak wspomniano powyżej, defekt p47phox jest zwykle trudny do zidentyfikowania genetycznie, ponieważ jest spowodowany konwersją pseudogenu i można go przeoczyć w typowych badaniach sekwencjonowania; w tym przypadku immunoblotting lub cytometria przepływowa mogą wykazać brak białka.

Badania prenatalne: Jest to szczególnie przydatne, gdy u członka rodziny zdiagnozowano już CGD. Test ten można wykonać poprzez analizę aktywności oksydazy NADPH neutrofili z krwi płodu. Próbki płynu owodniowego lub kosmków kosmówkowych zapewniają wcześniejszą i bardziej wiarygodną diagnozę rodzinom zagrożonym.

Klasyfikacja

Przewlekła choroba ziarniniakowa to nazwa genetycznie heterogennej grupy niedoborów odporności. Główną wadą jest niezdolność komórek fagocytarnych do zabijania organizmów, które pochłonęły z powodu defektów w systemie enzymów wytwarzających wolne rodniki i inne toksyczne małe cząsteczki. Istnieje kilka rodzajów, w tym:

  • Przewlekła choroba ziarniniakowa sprzężona z chromosomem X (CGD)
  • autosomalny recesywny cytochrom b-ujemny CGD
  • autosomalny recesywny cytochrom b-dodatni CGD typu I
  • autosomalny recesywny cytochrom b-dodatni CGD typu II
  • atypowa choroba ziarniniakowa

Leczenie

Postępowanie w przewlekłej chorobie ziarniniakowej ma dwa cele: 1) wcześnie zdiagnozować chorobę, aby można było zastosować profilaktykę antybiotykową w celu zapobieżenia wystąpieniu infekcji, oraz 2) uświadomić pacjentowi jego stan, aby można było zastosować szybkie leczenie, jeśli występuje infekcja. [ potrzebne źródło ]

Antybiotyki

Lekarze często przepisują antybiotyk trimetoprim-sulfametoksazol, aby zapobiec infekcjom bakteryjnym. Lek ten ma również tę zaletę, że oszczędza normalne bakterie przewodu pokarmowego. Infekcjom grzybiczym zwykle zapobiega się za pomocą itrakonazolu , chociaż nowszy lek tego samego typu, zwany worykonazolem , może być bardziej skuteczny. Stosowanie tego leku w tym celu jest nadal przedmiotem badań naukowych. [ potrzebne źródło ]

Immunomodulacja

Interferon w postaci interferonu gamma-1b (Actimmune) został zatwierdzony przez Food and Drug Administration do zapobiegania zakażeniom w CGD. Wykazano, że zmniejsza infekcje u pacjentów z CGD o 70% i zmniejsza ich nasilenie. Chociaż jego dokładny mechanizm wciąż nie jest do końca poznany, ma zdolność zapewniania pacjentom z CGD większej funkcji odpornościowej, a tym samym większej zdolności do zwalczania infekcji. Ta terapia jest standardowym leczeniem CGD od kilku lat.

Przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT)

Przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych od dopasowanego dawcy przynosi wyleczenie, choć nie jest pozbawiony znacznego ryzyka.

Rokowanie


Obecnie nie ma badań wyszczególniających długoterminowe wyniki przewlekłej choroby ziarniniakowej przy zastosowaniu nowoczesnego leczenia. Bez leczenia dzieci często umierają w pierwszej dekadzie życia. Zwiększone nasilenie CGD sprzężonej z chromosomem X skutkuje zmniejszeniem przeżywalności pacjentów, ponieważ 20% pacjentów sprzężonych z chromosomem X umiera z przyczyn związanych z CGD w wieku 10 lat, podczas gdy 20% pacjentów dziedziczonych autosomalnie recesywnie umiera w wieku 35 lat Ostatnie doświadczenia ośrodków specjalizujących się w opiece nad pacjentami z CGD sugerują, że obecnie śmiertelność spadła odpowiednio poniżej 3% i 1%. CGD była początkowo określana jako „śmiertelna choroba ziarniniakowa wieku dziecięcego”, ponieważ pacjenci rzadko przeżywali dłużej niż pierwszą dekadę w okresie poprzedzającym rutynowe stosowanie profilaktycznych środków przeciwdrobnoustrojowych. Przeciętny pacjent przeżywa obecnie co najmniej 40 lat.

Epidemiologia

CGD dotyka około 1 na 200 000 osób w Stanach Zjednoczonych , a każdego roku diagnozuje się około 20 nowych przypadków.

Przewlekła choroba ziarniniakowa dotyka wszystkich ludzi wszystkich ras, jednak informacje na temat jej występowania poza Stanami Zjednoczonymi są ograniczone. Jedno badanie przeprowadzone w Szwecji wykazało występowanie 1 na 220 000 osób, podczas gdy szerszy przegląd badań w Europie sugerował niższą częstość: 1 na 250 000 osób.

Historia

Stan ten został po raz pierwszy opisany w 1954 roku przez Janeway, która zgłosiła pięć przypadków choroby u dzieci. W 1957 roku został dalej scharakteryzowany jako „śmiertelny ziarniniak dzieciństwa”. Podstawowy mechanizm komórkowy, który powoduje przewlekłą chorobę ziarniniakową, został odkryty w 1967 r., A badania prowadzone od tego czasu dalej wyjaśniają mechanizmy molekularne leżące u podstaw choroby. Stosowanie profilaktyki antybiotykowej, chirurgicznego drenażu ropnia i szczepień doprowadziło do usunięcia terminu „śmiertelny” z nazwy choroby, gdy dzieci dożyły dorosłości. [ potrzebne źródło ]

Badania

Terapia genowa jest obecnie badana jako możliwe leczenie przewlekłej choroby ziarniniakowej. CGD dobrze nadaje się do terapii genowej, ponieważ jest spowodowana mutacją pojedynczego genu, która wpływa tylko na jeden układ organizmu (układ krwiotwórczy ). Wirusy zostały wykorzystane do dostarczenia normalnego genu gp91 szczurom z mutacją w tym genie, a następnie fagocyty tych szczurów były zdolne do wytwarzania rodników tlenowych .

W 2006 roku dwóch pacjentów z przewlekłą chorobą ziarniniakową sprzężoną z chromosomem X przeszło terapię genową i przeszczep komórek macierzystych prekursorów krwi do szpiku kostnego . Obaj pacjenci wyzdrowiali z CGD, usuwając wcześniej istniejące infekcje i wykazując zwiększoną aktywność oksydazy w neutrofilach. Jednak odległe powikłania i skuteczność tej terapii były nieznane.

W 2012 roku 16-letni chłopiec z CGD był leczony w Great Ormond Street Hospital w Londynie eksperymentalną terapią genową, która tymczasowo odwróciła CGD i pozwoliła mu przezwyciężyć zagrażającą życiu chorobę płuc.

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Chronic_granulomatous_disease&oldid=1136081770 ”