Receptor estrogenowy

receptor estrogenowy 1 (ER-alfa)
PBB Protein ESR1 image.png
Dimer regionu wiążącego ligand ERα ( renderowanie PDB na podstawie ).
Identyfikatory
Symbol ESR1
Alt. symbolika ER-α, NR3A1
gen NCBI 2099
HGNC 3467
OMIM 133430
WPB 1ERE
RefSeq NM_000125
UniProt P03372
Inne dane
Umiejscowienie Chr. 6 q24-q27
Szukaj
Struktury Model szwajcarski
Domeny InterPro
receptor estrogenowy 2 (ER-beta)
Estrogen receptor beta 1U3S.png
Dimer regionu wiążącego ligand ERβ ( renderowanie PDB na podstawie ).
Identyfikatory
Symbol ESR2
Alt. symbolika ER-β, NR3A2
gen NCBI 2100
HGNC 3468
OMIM 601663
WPB 1QKM
RefSeq NM_001040275
UniProt Q92731
Inne dane
Umiejscowienie Chr. 14 q21-q22
Szukaj
Struktury Model szwajcarski
Domeny InterPro

Receptory estrogenowe ( ER ) to grupa białek znajdujących się wewnątrz komórek . Są to receptory aktywowane przez hormon estrogen ( 17β-estradiol ). Istnieją dwie klasy ER: jądrowe receptory estrogenowe ( ERα i ERβ ), które są Gq -mER członkami rodziny receptorów jądrowych receptorów wewnątrzkomórkowych oraz błonowe receptory estrogenowe (mER) ( GPER (GPR30), ER-X i ) , które są głównie receptorami sprzężonymi z białkiem G. Ten artykuł odnosi się do pierwszego (ER).

Po aktywacji przez estrogen, ER może przemieszczać się do jądra i wiązać się z DNA, aby regulować aktywność różnych genów (tj. jest czynnikiem transkrypcyjnym wiążącym DNA ). Jednak ma również dodatkowe funkcje niezależne od wiązania DNA.

Jako receptory hormonów dla steroidów płciowych ( receptory hormonów steroidowych ), ER, receptory androgenowe (AR) i receptory progesteronowe (PR) są ważne w dojrzewaniu płciowym i ciąży .

Proteomika

Istnieją dwie różne formy receptora estrogenowego, zwykle określane jako α i β , z których każda jest kodowana przez odrębny gen ( odpowiednio ESR1 i ESR2 ). Receptory estrogenowe aktywowane hormonami tworzą dimery , a ponieważ te dwie formy są koeksprymowane w wielu typach komórek, receptory mogą tworzyć homodimery ERα (αα) lub ERβ (ββ) lub heterodimery ERαβ (αβ). Receptor alfa i beta estrogenu wykazują znaczącą ogólną homologię sekwencji i oba składają się z pięciu domen oznaczonych od A/B do F (wymienione od końca N do C; numery sekwencji aminokwasów odnoszą się do ludzkiego ER).

Struktury domen ERα i ERβ, w tym niektóre znane miejsca fosforylacji zaangażowane w regulację niezależną od liganda.

N -końcowa domena A/B jest zdolna do transaktywacji transkrypcji genu pod nieobecność związanego ligandu (np. hormonu estrogenu). Chociaż region ten jest w stanie aktywować transkrypcję genu bez ligandu, ta aktywacja jest słaba i bardziej selektywna w porównaniu z aktywacją zapewnianą przez domenę E. Domena C, znana również jako domena wiążąca DNA , wiąże się z elementami odpowiedzi na estrogeny w DNA. Domena D to region zawiasowy, który łączy domeny C i E. Domena E zawiera wnękę wiążącą ligand, jak również miejsca wiązania dla białek koaktywatora i korepresora . Domena E w obecności związanego liganda jest w stanie aktywować transkrypcję genu. C -końcowa funkcja domeny F nie jest całkowicie jasna i ma zmienną długość.

Identyfikatory

alfa -N-końcowej domeny AF1 receptora estrogenowego
Symbol Oest_recep
Pfam PF02159
InterPro IPR001292
SCOP2 1hcp / ZAKRES / SUPFAM
Dostępne struktury białek:
Pfam   konstrukcje / ECOD  
WPB RCSB WPB ; PDBe ; WPBj
Suma WPB podsumowanie struktury
Identyfikatory
domen C-końcowych receptorów estrogenowych i związanych z estrogenem
Symbol ESR1_C
Pfam PF12743
Dostępne struktury białek:
Pfam   konstrukcje / ECOD  
WPB RCSB WPB ; PDBe ; WPBj
Suma WPB podsumowanie struktury

Ze względu na alternatywny splicing RNA wiadomo, że istnieje kilka izoform ER. Zidentyfikowano co najmniej trzy izoformy ERα i pięć izoform ERβ. Podtypy receptorów izoform ERβ mogą transaktywować transkrypcję tylko wtedy, gdy powstaje heterodimer z funkcjonalnym receptorem ERß1 o masie 59 kDa. Receptor ERß3 wykryto w dużych ilościach w jądrach. Dwie inne izoformy ERα to 36 i 46 kDa.

Tylko u ryb, ale nie u ludzi, opisano receptor ERγ.

Genetyka

U ludzi dwie formy receptora estrogenowego są kodowane przez różne geny , ESR1 i ESR2 odpowiednio na szóstym i czternastym chromosomie (6q25.1 i 14q23.2).

Dystrybucja

Oba ER są szeroko wyrażane w różnych typach tkanek, jednak istnieją pewne znaczące różnice w ich wzorach ekspresji:

Uważa się, że ER są receptorami cytoplazmatycznymi w stanie niezwiązanym z ligandem, ale badania wizualizacyjne wykazały, że tylko niewielka część ER znajduje się w cytoplazmie, przy czym większość ER konstytutywnie znajduje się w jądrze. Pierwotny transkrypt „ERα” daje początek kilku alternatywnym składaniom wariantów o nieznanej funkcji.

Ligandy

Agoniści

Mieszany (sposób działania agonisty i antagonisty)

Antagoniści

Powinowactwa

Powinowactwo ligandów receptora estrogenowego do ERα i ERβ
Ligand Inne nazwy Względne powinowactwo wiązania (RBA, %) a Bezwzględne powinowactwa wiązania (Ki , nM) a Działanie
ERA ERβ ERA ERβ
estradiol E2; 17β-estradiol 100 100 0,115 (0,04–0,24) 0,15 (0,10–2,08) Estrogen
estron E1; 17-ketoestradiol 16,39 (0,7–60) 6,5 (1,36–52) 0,445 (0,3–1,01) 1,75 (0,35–9,24) Estrogen
Estriol E3; 16α-OH-17β-E2 12,65 (4,03–56) 26 (14,0–44,6) 0,45 (0,35–1,4) 0,7 (0,63–0,7) Estrogen
Estetrol E 4; 15α,16α-Di-OH-17β-E2 4.0 3.0 4.9 19 Estrogen
Alfatradiol 17α-estradiol 20,5 (7–80,1) 8,195 (2–42) 0,2–0,52 0,43–1,2 metabolit
16-Epiestriol 16β-hydroksy-17β-estradiol 7,795 (4,94–63) 50 ? ? metabolit
17-Epiestriol 16α-hydroksy-17α-estradiol 55,45 (29–103) 79–80 ? ? metabolit
16,17-Epiestriol 16β-hydroksy-17α-estradiol 1.0 13 ? ? metabolit
2-hydroksyestradiol 2-OH-E2 22 (7–81) 11–35 2.5 1.3 metabolit
2-metoksyestradiol 2-MeO-E2 0,0027–2,0 1.0 ? ? metabolit
4-hydroksyestradiol 4-OH-E2 13 (8–70) 7–56 1.0 1.9 metabolit
4-metoksyestradiol 4-MeO-E2 2.0 1.0 ? ? metabolit
2-hydroksyestron 2-OH-E1 2,0–4,0 0,2–0,4 ? ? metabolit
2-metoksyestron 2-MeO-E1 <0,001–<1 <1 ? ? metabolit
4-hydroksyestron 4-OH-E1 1,0–2,0 1.0 ? ? metabolit
4-metoksyestron 4-MeO-E1 <1 <1 ? ? metabolit
16α-hydroksyestron 16α-OH-E1; 17-Ketoestriol 2,0–6,5 35 ? ? metabolit
2-hydroksyestriol 2-OH-E3 2.0 1.0 ? ? metabolit
4-metoksyestriol 4-MeO-E3 1.0 1.0 ? ? metabolit
Siarczan estradiolu E2S; 3-siarczan estradiolu <1 <1 ? ? metabolit
Disiarczan estradiolu 3,17β-disiarczan estradiolu 0,0004 ? ? ? metabolit
3-glukuronid estradiolu E2-3G 0,0079 ? ? ? metabolit
17β-glukuronid estradiolu E2-17G 0,0015 ? ? ? metabolit
Estradiol 3-gluc. 17β-siarczan E2-3G-17S 0,0001 ? ? ? metabolit
Siarczan estronu E1S; 3-siarczan estronu <1 <1 >10 >10 metabolit
Benzoesan estradiolu EB; 3-benzoesan estradiolu 10 ? ? ? Estrogen
17β-benzoesan estradiolu E2-17B 11.3 32,6 ? ? Estrogen
Eter metylowy estronu Estron 3-metylowy 0,145 ? ? ? Estrogen
ent -Estradiol 1-estradiol 1.31–12.34 9.44–80.07 ? ? Estrogen
ekwilin 7-Dehydroestron 13 (4,0–28,9) 13.0–49 0,79 0,36 Estrogen
Ekwilenina 6,8-Didehydroestron 2,0–15 7,0–20 0,64 0,62 Estrogen
17β-dihydroekwilina 7-Dehydro-17β-estradiol 7,9–113 7,9–108 0,09 0,17 Estrogen
17α-dihydroekwilina 7-Dehydro-17α-estradiol 18,6 (18–41) 14–32 0,24 0,57 Estrogen
17β-dihydroekwilenina 6,8-Didehydro-17β-estradiol 35–68 90–100 0,15 0,20 Estrogen
17α-dihydroekwilenina 6,8-Didehydro-17α-estradiol 20 49 0,50 0,37 Estrogen
Δ8 - estradiol 8,9-Dehydro-17β-estradiol 68 72 0,15 0,25 Estrogen
Δ 8 -Estron 8,9-Dehydroestron 19 32 0,52 0,57 Estrogen
etynyloestradiol EE; 17α-Etynylo-17β-E2 120,9 (68,8–480) 44,4 (2,0–144) 0,02–0,05 0,29–0,81 Estrogen
Mestranol EE eter 3-metylowy ? 2.5 ? ? Estrogen
Moksestrol RU-2858; 11β-metoksy-EE 35–43 5–20 0,5 2.6 Estrogen
metyloestradiol 17α-metylo-17β-estradiol 70 44 ? ? Estrogen
dietylostilbestrol DES; Stilbestrol 129,5 (89,1–468) 219,63 (61,2–295) 0,04 0,05 Estrogen
heksestrol Dihydrodietylostylbestrol 153,6 (31–302) 60–234 0,06 0,06 Estrogen
Dienestrol Dehydrostilbestrol 37 (20,4–223) 56–404 0,05 0,03 Estrogen
Benzestrol (B2) – 114 ? ? ? Estrogen
Chlorotrianizen TACE 1,74 ? 15.30 ? Estrogen
trifenyloetylen TPE 0,074 ? ? ? Estrogen
trifenylobromoetylen TPBE 2,69 ? ? ? Estrogen
Tamoksyfen ICI-46,474 3 (0,1–47) 3,33 (0,28–6) 3,4–9,69 2.5 SERM
Afimoksyfen 4-hydroksytamoksyfen; 4-OHT 100,1 (1,7–257) 10 (0,98–339) 2,3 (0,1–3,61) 0,04–4,8 SERM
toremifen 4-chlorotamoksyfen; 4-CT ? ? 7.14–20.3 15.4 SERM
Klomifen MRL-41 25 (19,2–37,2) 12 0,9 1.2 SERM
Cyklofenil F-6066; Seksowidz 151–152 243 ? ? SERM
Nafoksydyna U-11 000 A 30,9–44 16 0,3 0,8 SERM
Raloksyfen – 41,2 (7,8–69) 5,34 (0,54–16) 0,188–0,52 20.2 SERM
Arzoksyfen LY-353381 ? ? 0,179 ? SERM
lazofoksyfen CP-336,156 10,2–166 19.0 0,229 ? SERM
ormeloksyfen Centchroman ? ? 0,313 ? SERM
Lewormeloksyfen 6720-CDRI; NNC-460,020 1,55 1,88 ? ? SERM
ospemifen Deaminohydroksytoremifen 0,82–2,63 0,59–1,22 ? ? SERM
Bazedoksyfen – ? ? 0,053 ? SERM
Etacstil GW-5638 4.30 11,5 ? ? SERM
ICI-164,384 – 63,5 (3,70–97,7) 166 0,2 0,08 Antyestrogen
Fulwestrant ICI-182,780 43,5 (9,4–325) 21,65 (2,05–40,5) 0,42 1.3 Antyestrogen
propylopirazoletriol PPT 49 (10,0–89,1) 0,12 0,40 92,8 Agonista ERα
16α-LE2 16α-lakton-17β-estradiol 14,6–57 0,089 0,27 131 Agonista ERα
16α-Jodo-E2 16α-Jodo-17β-estradiol 30.2 2.30 ? ? Agonista ERα
metylopiperydynopirazol MPP 11 0,05 ? ? antagonista ERα
Diarylopropionitryl DPN 0,12–0,25 6,6–18 32,4 1.7 Agonista ERβ
8β-VE2 8β-winylo-17β-estradiol 0,35 22,0–83 12,9 0,50 Agonista ERβ
Prinaberel ERB-041; SPOSÓB-202,041 0,27 67–72 ? ? Agonista ERβ
ERB-196 SPOSÓB-202,196 ? 180 ? ? Agonista ERβ
Erteberel SERBA-1; LY-500307 ? ? 2,68 0,19 Agonista ERβ
SERBA-2 – ? ? 14,5 1,54 Agonista ERβ
Kumestrol – 9,225 (0,0117–94) 64,125 (0,41–185) 0,14–80,0 0,07–27,0 Ksenoestrogen
Genisteina – 0,445 (0,0012–16) 33,42 (0,86–87) 2,6–126 0,3–12,8 Ksenoestrogen
równo – 0,2–0,287 0,85 (0,10–2,85) ? ? Ksenoestrogen
Daidzein – 0,07 (0,0018–9,3) 0,7865 (0,04–17,1) 2.0 85,3 Ksenoestrogen
Biochanina A – 0,04 (0,022–0,15) 0,6225 (0,010–1,2) 174 8.9 Ksenoestrogen
kemferol – 0,07 (0,029–0,10) 2,2 (0,002–3,00) ? ? Ksenoestrogen
Naryngenina – 0,0054 (<0,001–0,01) 0,15 (0,11–0,33) ? ? Ksenoestrogen
8-Prenylonaringenina 8-PN 4.4 ? ? ? Ksenoestrogen
kwercetyna – <0,001–0,01 0,002–0,040 ? ? Ksenoestrogen
Ipriflawon – <0,01 <0,01 ? ? Ksenoestrogen
Miroestrol – 0,39 ? ? ? Ksenoestrogen
Dezoksymiroestrol – 2.0 ? ? ? Ksenoestrogen
β-sitosterol – <0,001–0,0875 <0,001–0,016 ? ? Ksenoestrogen
Resweratrol – <0,001–0,0032 ? ? ? Ksenoestrogen
α-zearalenol – 48 (13–52,5) ? ? ? Ksenoestrogen
β-zearalenol – 0,6 (0,032–13) ? ? ? Ksenoestrogen
Zeranol α-zearalanol 48–111 ? ? ? Ksenoestrogen
Taleranol β-zearalanol 16 (13–17,8) 14 0,8 0,9 Ksenoestrogen
Zearalenon ZEN 7,68 (2,04–28) 9,45 (2,43–31,5) ? ? Ksenoestrogen
Zearalanon ZAN 0,51 ? ? ? Ksenoestrogen
Bisfenol A BPA 0,0315 (0,008–1,0) 0,135 (0,002–4,23) 195 35 Ksenoestrogen
endosulfan EDS <0,001–<0,01 <0,01 ? ? Ksenoestrogen
Kepone chlorodekon 0,0069–0,2 ? ? ? Ksenoestrogen
o,p'- DDT – 0,0073–0,4 ? ? ? Ksenoestrogen
p,p'- DDT – 0,03 ? ? ? Ksenoestrogen
metoksychlor p,p'- dimetoksy-DDT 0,01 (<0,001–0,02) 0,01–0,13 ? ? Ksenoestrogen
HPTE hydroksychlor; p,p'- OH-DDT 1,2–1,7 ? ? ? Ksenoestrogen
testosteron T; 4-Androstenolon <0,0001–<0,01 <0,002–0,040 >5000 >5000 Androgen
Dihydrotestosteron DHT; 5α-Androstanolon 0,01 (<0,001–0,05) 0,0059–0,17 221–>5000 73–1688 Androgen
Nandrolon 19-Nortestosteron; 19-NT 0,01 0,23 765 53 Androgen
Dehydroepiandrosteron DHEA; Prasteron 0,038 (<0,001–0,04) 0,019–0,07 245–1053 163–515 Androgen
5-Androstenodiol A5; Androstenodiol 6 17 3.6 0,9 Androgen
4-Androstenodiol – 0,5 0,6 23 19 Androgen
4-Androstendion A4; Androstendion <0,01 <0,01 >10000 >10000 Androgen
3α-Androstanodiol 3α-Adiol 0,07 0,3 260 48 Androgen
3β-Androstanodiol 3β-Adiol 3 7 6 2 Androgen
Androstanodion 5α-Androstanodion <0,01 <0,01 >10000 >10000 Androgen
Etiocholanedion 5β-Androstanodion <0,01 <0,01 >10000 >10000 Androgen
metylotestosteron 17α-Metylotestosteron <0,0001 ? ? ? Androgen
Etynylo-3α-androstanodiol 17α-etynylo-3α-adiol 4.0 <0,07 ? ? Estrogen
Etynylo-3β-androstanodiol 17α-etynylo-3β-adiol 50 5.6 ? ? Estrogen
progesteron P4; 4-Pregnenedion <0,001–0,6 <0,001–0,010 ? ? progestagen
Noretysteron INTERNET; 17α-Etynylo-19-NT 0,085 (0,0015–<0,1) 0,1 (0,01–0,3) 152 1084 progestagen
noretynodrel 5(10)-noretysteron 0,5 (0,3–0,7) <0,1–0,22 14 53 progestagen
Tibolon 7α-metylonoretynodrel 0,5 (0,45–2,0) 0,2–0,076 ? ? progestagen
Δ4 - Tibolon 7α-metylonoretysteron 0,069–<0,1 0,027–<0,1 ? ? progestagen
3α-hydroksytibolon – 2,5 (1,06–5,0) 0,6–0,8 ? ? progestagen
3β-hydroksytibolon – 1,6 (0,75–1,9) 0,070–0,1 ? ? progestagen
Przypisy: a = (1) Wartości powinowactwa wiązania mają format „mediana (zakres)” (# (#–#)), „zakres” (#–#) lub „wartość” (#) w zależności od dostępnych wartości . Pełne zestawy wartości w zakresach można znaleźć w kodzie Wiki. (2) Powinowactwa wiązania określono poprzez badania przemieszczania w różnych in vitro ze znakowanym estradiolem i ludzkimi białkami ERα i ERβ (z wyjątkiem wartości ERβ z Kuipera i wsp. (1997), które są szczurzymi ERβ). Źródła: Zobacz stronę szablonu.

Wiążąca i funkcjonalna selektywność

Domena 12 helisy ER odgrywa kluczową rolę w określaniu interakcji z koaktywatorami i korepresorami, a zatem odpowiedniego efektu agonistycznego lub antagonistycznego ligandu.

Różne ligandy mogą różnić się powinowactwem do izoform alfa i beta receptora estrogenowego:

podtypy modulatorów receptora estrogenowego preferencyjnie wiążą się z podtypem α lub β receptora. Ponadto różne kombinacje receptorów estrogenowych mogą różnie reagować na różne ligandy, co może przekładać się na selektywne tkankowo efekty agonistyczne i antagonistyczne. Zaproponowano, aby stosunek stężenia podtypu α do β odgrywał rolę w niektórych chorobach.

Koncepcja selektywnych modulatorów receptora estrogenowego opiera się na zdolności do promowania interakcji ER z różnymi białkami, takimi jak koaktywator transkrypcji lub korepresory . Ponadto stosunek koaktywatora do białka korepresorowego jest różny w różnych tkankach. W konsekwencji ten sam ligand może być agonistą w jednej tkance (gdzie dominują koaktywatory), a antagonistą w innych tkankach (gdzie dominują korepresory). Na przykład tamoksyfen jest antagonistą w piersiach i dlatego jest stosowany w leczeniu raka piersi , ale jest agonistą ER w kościach (zapobiegając w ten sposób osteoporozie ) i częściowym agonistą w endometrium (zwiększając ryzyko raka macicy ).

Transdukcja sygnału

Ponieważ estrogen jest hormonem steroidowym , może przechodzić przez błony fosfolipidowe komórki, a zatem receptory nie muszą być związane z błoną, aby wiązać się z estrogenem.

Genomowy

W przypadku braku hormonu receptory estrogenowe są w dużej mierze zlokalizowane w cytosolu. Wiązanie hormonu z receptorem wyzwala szereg zdarzeń, począwszy od migracji receptora z cytozolu do jądra, dimeryzacji receptora, a następnie wiązania dimeru receptora ze specyficznymi sekwencjami DNA, znanymi jako elementy odpowiedzi hormonalnej . Następnie kompleks DNA/receptor rekrutuje inne białka, które są odpowiedzialne za transkrypcję dalszego DNA do mRNA i ostatecznie białka, które powoduje zmianę funkcji komórki. Receptory estrogenowe występują również w jądrze komórkowym , a oba podtypy receptorów estrogenowych mają domenę wiążącą DNA i mogą działać jako czynniki transkrypcyjne regulujące produkcję białek .

Receptor oddziałuje również z białkiem aktywatorowym 1 i Sp-1 w celu promowania transkrypcji poprzez kilka koaktywatorów, takich jak PELP-1 .

Bezpośrednia acetylacja receptora estrogenowego alfa na resztach lizyny w regionie zawiasowym przez p300 reguluje transaktywację i wrażliwość na hormony.

Niegenomowe

Niektóre receptory estrogenowe wiążą się z błoną powierzchniową komórki i mogą być szybko aktywowane przez ekspozycję komórek na estrogen.

Ponadto, niektóre ER mogą łączyć się z błonami komórkowymi przez przyłączenie do kaweoliny-1 i tworzyć kompleksy z białkami G , striatyną , receptorowymi kinazami tyrozynowymi (np. EGFR i IGF-1 ) i niereceptorowymi kinazami tyrozynowymi (np. Src ). Poprzez striatynę część tego związanego z błoną ER może prowadzić do podwyższenia poziomu Ca 2+ i tlenku azotu (NO). Poprzez receptorowe kinazy tyrozynowe sygnały są wysyłane do jądra poprzez kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (MAPK/ERK) i szlak kinazy 3-fosfoinozytydu (Pl3K/ AKT ). Kinaza syntazy glikogenu-3 ( GSK ) -3β hamuje transkrypcję przez jądrowy ER poprzez hamowanie fosforylacji seryny 118 jądrowego ERα. Fosforylacja GSK-3β usuwa jego działanie hamujące, co można osiągnąć szlakiem PI3K/AKT i szlakiem MAPK/ERK, poprzez rsk .

Wykazano, że 17β-estradiol aktywuje receptor GPR30 sprzężony z białkiem G. Jednak subkomórkowa lokalizacja i rola tego receptora są nadal przedmiotem kontrowersji.

Choroba

Nolvadex ( tamoksyfen ) 20 mg
Arimidex ( anastrozol ) 1 mg

Rak

Receptory estrogenowe ulegają nadekspresji w około 70% przypadków raka piersi , określanych jako „ ER-dodatnie ” i można je wykazać w takich tkankach za pomocą immunohistochemii . Zaproponowano dwie hipotezy wyjaśniające, dlaczego powoduje to nowotworzenie , a dostępne dowody sugerują, że oba mechanizmy przyczyniają się do:

Wynikiem obu procesów jest zaburzenie cyklu komórkowego , apoptoza i naprawa DNA , co zwiększa prawdopodobieństwo powstania nowotworu. ERα jest z pewnością związany z bardziej zróżnicowanymi guzami, podczas gdy dowody na udział ERβ są kontrowersyjne. Zidentyfikowano różne wersje genu ESR1 (z polimorfizmami pojedynczych nukleotydów ) i są one związane z różnymi zagrożeniami rozwoju raka piersi.

Estrogen i ER są również zaangażowane w raka piersi , raka jajnika , raka okrężnicy , raka prostaty i raka endometrium . Zaawansowany rak okrężnicy jest związany z utratą ERβ, dominującego ER w tkance okrężnicy, a raka okrężnicy leczy się agonistami specyficznymi dla ERβ.

hormonalna raka piersi obejmuje selektywne modulatory receptora estrogenowego (SERMS), takie jak tamoksyfen , które zachowują się jak antagoniści ER w tkance piersi lub inhibitory aromatazy , takie jak anastrozol . Status ER służy do określenia wrażliwości zmian raka piersi na tamoksyfen i inhibitory aromatazy. Inny SERM, raloksyfen , był stosowany jako chemioterapia zapobiegawcza u kobiet, u których stwierdzono wysokie ryzyko zachorowania na raka piersi. Inny chemioterapeutyczny antyestrogen, ICI 182,780 (Faslodex), który działa jako całkowity antagonista, również sprzyja degradacji receptora estrogenowego.

Jednak oporność de novo na terapię hormonalną podważa skuteczność stosowania konkurencyjnych inhibitorów, takich jak tamoksyfen. Deprywacja hormonalna poprzez stosowanie inhibitorów aromatazy jest również daremna. Masowo równoległe sekwencjonowanie genomu ujawniło powszechną obecność mutacji punktowych w ESR1 , które są czynnikami napędzającymi oporność i promują konformację agonisty ERα bez związanego ligandu . Taka konstytutywna, niezależna od estrogenu aktywność jest napędzana przez specyficzne mutacje, takie jak mutacje D538G lub Y537S/C/N, w domenie wiążącej ligand ESR1 i promuje proliferację komórek i progresję nowotworu bez stymulacji hormonalnej.

Klimakterium

Efekty metaboliczne estrogenu u kobiet po menopauzie zostały powiązane z genetycznym polimorfizmem receptora estrogenowego beta (ER-β) .

Starzenie się

Badania na samicach myszy wykazały, że wraz z wiekiem zmniejsza się poziom receptora alfa estrogenu w podwzgórzu przedwzrokowym. Samice myszy, którym przez większość życia podawano dietę o ograniczonej kaloryczności , utrzymywały wyższy poziom ERα w podwzgórzu przedwzrokowym niż ich odpowiedniki bez ograniczeń kalorycznych.

Otyłość

Dramatyczna demonstracja znaczenia estrogenów w regulacji odkładania się tłuszczu pochodzi od myszy transgenicznych , które zostały genetycznie zmodyfikowane tak, aby nie miały funkcjonalnego genu aromatazy . Te myszy mają bardzo niski poziom estrogenu i są otyłe. Otyłość obserwowano również u samic myszy z niedoborem estrogenu, pozbawionych receptora hormonu folikulotropowego . Wpływ niskiego poziomu estrogenu na zwiększoną otyłość został powiązany z receptorem alfa estrogenu.

SERM do innych celów leczniczych

SERM są również badane pod kątem leczenia mięśniaków macicy i endometriozy .

Odkrycie

Receptory estrogenowe zostały po raz pierwszy zidentyfikowane przez Elwooda V. Jensena na Uniwersytecie w Chicago w 1958 roku, za co Jensen otrzymał Nagrodę Laskera . Gen drugiego receptora estrogenowego (ERβ) został zidentyfikowany w 1996 roku przez Kuipera i in. w prostacie i jajniku szczura przy użyciu zdegenerowanych starterów ERalfa.

Zobacz też

Linki zewnętrzne

Pobrane z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Estrogen_receptor&oldid=1137905795 ”