Paź-4
POU5F1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
, OCT3, OCT4, OTF-3, OTF3, OTF4, Oct-3, Oct-4, POU class 5 homeobox 1, Oct3/4 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Identyfikatory zewnętrzne | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
Oct-4 ( czynnik transkrypcyjny wiążący oktamer 4), znany również jako POU5F1 ( domena POU , klasa 5, czynnik transkrypcyjny 1), jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen POU5F1 . Oct-4 jest homeodomenowym czynnikiem transkrypcyjnym z rodziny POU . Jest krytycznie zaangażowany w samoodnawianie niezróżnicowanych embrionalnych komórek macierzystych . Jako taki jest często używany jako znacznik dla komórek niezróżnicowanych. Ekspresja Oct-4 musi być ściśle regulowana; za dużo lub za mało spowoduje różnicowanie się komórek.
Czynnik transkrypcyjny 4 wiążący oktamer, OCT-4, jest białkiem czynnika transkrypcyjnego kodowanym przez gen POU5F1 i należy do rodziny POU (Pit-Oct-Unc) . OCT-4 składa się z motywu oktameru, określonej sekwencji DNA AGTCAAAT, która wiąże się z docelowymi genami i aktywuje lub dezaktywuje określone ekspresje. Te ekspresje genów prowadzą następnie do zmian fenotypowych w różnicowaniu komórek macierzystych podczas rozwoju zarodka ssaka. Odgrywa istotną rolę w określaniu losów zarówno wewnętrznych komórek masowych, jak i embrionalnych komórek macierzystych i ma zdolność do utrzymania pluripotencji podczas całego rozwoju embrionalnego. Ostatnio zauważono, że OCT-4 nie tylko utrzymuje pluripotencję w komórkach embrionalnych, ale także ma zdolność regulowania proliferacji komórek nowotworowych i można go znaleźć w różnych nowotworach, takich jak nowotwory zarodkowe trzustki, płuc, wątroby i jąder w dojrzałych komórkach rozrodczych . Inną wadą tego genu może być dysplastyczny wzrost w tkankach nabłonkowych, który jest spowodowany brakiem OCT-4 w komórkach nabłonkowych.
Wyrażenie i funkcja
Czynnik transkrypcyjny Oct-4 jest początkowo aktywny jako czynnik matczyny w oocycie i pozostaje aktywny w zarodkach przez cały okres przedimplantacyjny. Ekspresja Oct-4 jest związana z niezróżnicowanym fenotypem i nowotworami. Powalenie genu Oct-4 promuje różnicowanie , wykazując rolę tych czynników w samoodnawianiu ludzkich embrionalnych komórek macierzystych. Oct-4 może tworzyć heterodimer z Sox2 , tak że te dwa białka wiążą ze sobą DNA.
Zarodki myszy z niedoborem Oct-4 lub niskim poziomem ekspresji Oct-4 nie tworzą wewnętrznej masy komórkowej , tracą pluripotencję i różnicują się w trofektodermę . Dlatego poziom ekspresji Oct-4 u myszy ma kluczowe znaczenie dla regulacji pluripotencji i wczesnego różnicowania komórek, ponieważ jedną z jego głównych funkcji jest zapobieganie różnicowaniu się zarodka.
ortologi
Ortologi 4 października u ludzi i innych gatunków obejmują:
Gatunek | Entrez GeneID | Chromosom | Lokalizacja | RefSeq (mRNA) | RefSeq (białko) |
Mus musculus (mysz) | 18999 | 17,17 B1; 17 19,23 cM | NC_000083.4, 35114104..35118822 (pasmo Plus) | NM_013633.1 | NP_038661.1 |
Homo sapiens (człowiek) | 5460 | 6, 6p21.31 | NC_000006.10, 31246432-31240107 (pasmo minusowe) | NM_002701.3 |
NP_002692.2 (izoforma pełnej długości) NP_002692.1 (izoforma obcięta na końcu N) |
Rattus norvegicus (szczur) | 294562 | 20 | NW_001084776, 650467-655015 (pasmo minusowe) | NM_001009178 | NP_001009178 |
Danio rerio (danio pręgowany) | 303333 | 21 | NC_007127.1, 27995548-28000317 (pasmo ujemne) | NM_131112 | NP_571187 |
Struktura
Oct-4 zawiera następujące domeny białkowe :
Domena | Opis | Długość |
---|---|---|
domena POU | Występuje w czynnikach transkrypcyjnych Pit-Oct-Unc | 75 |
Homeodomena | domeny wiążące DNA zaangażowane w regulację transkrypcji kluczowych procesów rozwojowych eukariotów; mogą wiązać się z DNA jako monomery lub jako homodimery i/lub heterodimery w sposób specyficzny dla sekwencji. | 59 |
Implikacje w chorobie
Oct-4 bierze udział w powstawaniu nowotworów dorosłych komórek rozrodczych. Stwierdzono , że ektopowa ekspresja czynnika u dorosłych myszy powoduje powstawanie zmian dysplastycznych skóry i jelit. Dysplazja jelitowa wynikała ze wzrostu populacji komórek progenitorowych i regulacji w górę β-kateniny poprzez hamowanie różnicowania komórkowego.
Pluripotencja w rozwoju zarodka
Model zwierzęcy
W 2000 roku Niwa i in. wykorzystali warunkową ekspresję i represję w mysich zarodkowych komórkach macierzystych w celu określenia wymagań dla Oct-4 w utrzymaniu siły rozwojowej. Chociaż określanie transkrypcji było często uważane za binarny system kontroli on-off, odkryli, że dokładny poziom Oct-4 reguluje 3 różne losy komórek ES. Wzrost ekspresji mniejszy niż 2-krotny powoduje różnicowanie się w prymitywną endodermę i mezodermy. W przeciwieństwie do tego represja Oct-4 indukuje utratę pluripotencji i odróżnicowanie do trofektodermy. Zatem krytyczna ilość Oct-4 jest wymagana do podtrzymania samoodnowy komórek macierzystych, a regulacja w górę lub w dół indukuje rozbieżne programy rozwojowe. Zmiany poziomów Oct-4 nie promują niezależnie różnicowania, ale są również kontrolowane przez poziomy Sox2 . Spadek Sox2 towarzyszy zwiększonemu poziomowi Oct-4 w celu promowania losu mesendodermalnego, przy czym Oct-4 aktywnie hamuje różnicowanie ektodermalne. Stłumionym poziomom Oct-4, które prowadzą do różnicowania ektodermalnego, towarzyszy wzrost Sox2, który skutecznie hamuje różnicowanie mezendodermalne. Niwa i in. zasugerowali, że ich odkrycia ustanowiły rolę Oct-4 jako głównego regulatora pluripotencji, który kontroluje zaangażowanie linii i zilustrowały wyrafinowanie krytycznych regulatorów transkrypcji i wynikające z tego znaczenie analiz ilościowych.
Czynniki transkrypcyjne Oct-4, Sox2 i Nanog są częścią złożonej sieci regulacyjnej z Oct-4 i Sox2 zdolnymi do bezpośredniej regulacji Nanog poprzez wiązanie się z jego promotorem i są niezbędne do utrzymania samoodnawiającego się niezróżnicowanego stanu wewnętrznej masy komórkowej blastocysty, linii embrionalnych komórek macierzystych (które są liniami komórkowymi pochodzącymi z wewnętrznej masy komórkowej) oraz indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych. Chociaż wykazano, że różnicowa regulacja w górę iw dół Oct-4 i Sox2 sprzyja różnicowaniu, regulacja w dół Nanog musi nastąpić, aby różnicowanie mogło postępować.
Rola w przeprogramowaniu
Oct-4 jest jednym z czynników transkrypcyjnych stosowanych do tworzenia indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych (iPSC), razem z Sox2 , Klf4 i często c- Myc (OSKM) u myszy, wykazując jego zdolność do indukowania embrionalnego stanu przypominającego komórki macierzyste. Czynniki te są często określane jako „ czynniki przeprogramowania Yamanaki ”. Ten efekt przeprogramowania zaobserwowano również w przypadku czynników przeprogramowania Thomsona, przywracając ludzkie komórki fibroblastów do iPSC do 4 października, wraz z Sox2, Nanog i Lin28 . Zastosowanie czynników przeprogramowujących Thomsona pozwala uniknąć nadekspresji c-Myc, onkogenu. Później ustalono, że tylko dwa z tych czterech czynników, Oct4 i Klf4, były wystarczające do przeprogramowania dorosłych nerwowych komórek macierzystych myszy. Ostatecznie wykazano, że pojedynczy czynnik, Oct-4, był wystarczający do tej transformacji. Co więcej, podczas gdy Sox2, Klf4 i cMyc mogliby zostać zastąpieni przez odpowiednich członków rodziny, bliżsi krewni Oct4, Oct1 i Oct6 , nie indukują pluripotencji, wykazując w ten sposób wyłączność Oct4 wśród czynników transkrypcyjnych POU. Jednak później wykazano, że Oct4 można całkowicie pominąć w koktajlu Yamanaka, a pozostałe trzy czynniki, Sox2, Klf4 i cMyc (SKM), mogą generować mysie iPSC o znacznie zwiększonym potencjale rozwojowym. Sugeruje to, że Oct4 zwiększa efektywność przeprogramowania, ale obniża jakość wynikowych iPSC.
W embrionalnych komórkach macierzystych
- W eksperymentach in vitro mysich embrionalnych komórek macierzystych Oct-4 był często używany jako marker łodygi, ponieważ zróżnicowane komórki wykazują zmniejszoną ekspresję tego markera.
- Oct3/4 może zarówno tłumić, jak i aktywować promotor Rex1 . W komórkach, które już wyrażają wysoki poziom Oct3/4, egzogennie transfekowany Oct3/4 doprowadzi do represji Rex1. Jednak w komórkach, które nie wykazują aktywnej ekspresji Oct3/4, egzogenna transfekcja Oct3/4 doprowadzi do aktywacji Rex1. Oznacza to podwójną zdolność regulacyjną 3/4 października na Rex1. Przy niskim poziomie białka Oct3/4 promotor Rex1 jest aktywowany, podczas gdy przy wysokim poziomie białka Oct3/4 promotor Rex1 jest tłumiony.
- Oct4 przyczynia się do szybkiego cyklu komórkowego ESC, promując przejście przez fazę G1 , w szczególności poprzez hamowanie transkrypcji inhibitorów kinaz zależnych od cyklin, takich jak p21 .
- Nokaut genu CRISPR-Cas9 w ludzkich zarodkowych komórkach macierzystych wykazał, że Oct-4 jest niezbędny do rozwoju po zapłodnieniu.
- Oct3/4 tłumi ekspresję Suv39h1 poprzez aktywację antysensownego długiego niekodującego RNA. Hamowanie Suv39h1 utrzymuje niski poziom H3K9me3 w komórkach pluripotencjalnych, ograniczając powstawanie heterochromatyny.
W dorosłych komórkach macierzystych
Kilka badań sugeruje rolę Oct-4 w podtrzymywaniu zdolności do samoodnawiania dorosłych somatycznych komórek macierzystych (tj. komórek macierzystych z nabłonka, szpiku kostnego, wątroby itp.). Inni naukowcy przedstawili dowody przeciwne i odrzucają te badania jako artefakty in vitro lub interpretując szum tła jako sygnał i ostrzegają przed pseudogenami Oct-4 , które dają fałszywe wykrywanie ekspresji Oct-4. Oct-4 został również uznany za marker nowotworowych komórek macierzystych .
Zobacz też
Dalsza lektura
- Lamoury FM, Croitoru-Lamoury J, Brew BJ (2006). „Niezróżnicowane mezenchymalne komórki macierzyste myszy spontanicznie wyrażają markery komórek nerwowych i macierzystych Oct-4 i Rex-1”. Cytoterapia . 8 (3): 228–42. doi : 10.1080/14653240600735875 . PMID 16793732 .
- Hough SR, Clements I, Welch PJ, Wiederholt KA (czerwiec 2006). „Różnicowanie embrionalnych komórek macierzystych myszy po wyciszeniu OCT4 i Nanog za pośrednictwem interferencji RNA” . Komórki macierzyste . 24 (6): 1467–75. doi : 10.1634/stemcells.2005-0475 . PMID 16456133 . S2CID 27609337 .
- Feldman N, Gerson A, Fang J, Li E, Zhang Y, Shinkai Y, Cedar H, Bergman Y (luty 2006). „Nieodwracalna inaktywacja epigenetyczna za pośrednictwem G9a Oct-3/4 podczas wczesnej embriogenezy”. Biologia komórki przyrody . 8 (2): 188–94. doi : 10.1038/ncb1353 . PMID 16415856 . S2CID 23740530 .
- Boyer LA, Lee TI, Cole MF, Johnstone SE, Levine SS, Zucker JP, Guenther MG, Kumar RM, Murray HL, Jenner RG, Gifford DK, Melton DA, Jaenisch R, Young RA (wrzesień 2005). „Rdzeń transkrypcyjnych obwodów regulacyjnych w ludzkich embrionalnych komórkach macierzystych” . komórka . 122 (6): 947–56. doi : 10.1016/j.cell.2005.08.020 . PMC 3006442 . PMID 16153702 .
- Gerrard L, Zhao D, Clark AJ, Cui W (2005). „Stabilnie transfekowane klony ludzkich embrionalnych komórek macierzystych wyrażają białko zielonej fluorescencji specyficzne dla OCT4 i utrzymują samoodnawianie i pluripotencję” . Komórki macierzyste . 23 (1): 124–33. doi : 10.1634/stemcells.2004-0102 . PMID 15625129 . S2CID 21603127 .
- Reményi A, Lins K, Nissen LJ, Reinbold R, Schöler HR, Wilmanns M (sierpień 2003). „Struktura krystaliczna trójskładnikowego kompleksu POU / HMG / DNA sugeruje zróżnicowany montaż Oct4 i Sox2 na dwóch wzmacniaczach” . Geny i rozwój . 17 (16): 2048–59. doi : 10.1101/gad.269303 . PMC 196258 . PMID 12923055 .
- Schoorlemmer J, Kruijer W (grudzień 1991). „Zależna od oktameru regulacja genu kFGF w raku zarodkowym i zarodkowych komórkach macierzystych”. Mechanizmy rozwoju . 36 (1–2): 75–86. doi : 10.1016/0925-4773(91)90074-G . PMID 1723621 . S2CID 8353907 .
- Wey E, Lyons GE, Schäfer BW (marzec 1994). „Gen ludzkiej domeny POU, mPOU, ulega ekspresji w rozwijającym się mózgu i określonych tkankach dorosłych” . Europejski Dziennik Biochemii . 220 (3): 753–62. doi : 10.1111/j.1432-1033.1994.tb18676.x . PMID 7908264 .
- Crouau-Roy B, Amadou C, Bouissou C, Clayton J, Vernet C, Ribouchon MT, Pontarotti P (maj 1994). „Lokalizacja genu OTF3 w ludzkim regionie MHC klasy I przez mapowanie fizyczne i mejotyczne”. Genomika . 21 (1): 241–3. doi : 10.1006/geno.1994.1249 . PMID 8088794 .
- Guillaudeux T, Mattei MG, Depetris D, Le Bouteiller P, Pontarotti P (1993). „Hybrydyzacja in situ lokalizuje ludzki OTF3 na chromosomie 6p21.3 -> p22 i OTF3L na 12p13”. Cytogenetyka i genetyka komórki . 63 (4): 212–4. doi : 10.1159/000133537 . PMID 8500351 .
- Abdel-Rahman B, Fiddler M, Rappolee D, Pergament E (październik 1995). „Ekspresja genów regulujących transkrypcję w ludzkich zarodkach przedimplantacyjnych”. Rozmnażanie człowieka . 10 (10): 2787–92. doi : 10.1093/oxfordjournals.humrep.a135792 . PMID 8567814 .
- Hillier LD, Lennon G, Becker M, Bonaldo MF, Chiapelli B, Chissoe S, Dietrich N, DuBuque T, Favello A, Gish W, Hawkins M, Hultman M, Kucaba T, Lacy M, Le M, Le N, Mardis E , Moore B, Morris M, Parsons J, Prange C, Rifkin L, Rohlfing T, Schellenberg K, Bento Soares M, Tan F, Thierry-Meg J, Trevaskis E, Underwood K, Wohldman P, Waterston R, Wilson R, Marra M (wrzesień 1996). „Generowanie i analiza 280 000 znaczników sekwencji wyrażanych przez człowieka” . Badania genomu . 6 (9): 807–28. doi : 10.1101/gr.6.9.807 . PMID 8889549 .
- Inamoto S, Segil N, Pan ZQ, Kimura M, Roeder RG (listopad 1997). „Czynnik składania kinazy aktywującej kinazę cyklinozależną (CAK), MAT1, celuje i wzmacnia aktywność CAK w domenach POU oktamerowych czynników transkrypcyjnych” . Journal of Biological Chemistry . 272 (47): 29852-8. doi : 10.1074/jbc.272.47.29852 . PMID 9368058 .
- Nichols J, Zevnik B, Anastassiadis K, Niwa H, Klewe-Nebenius D, Chambers I, Schöler H, Smith A (październik 1998). „Tworzenie pluripotencjalnych komórek macierzystych w zarodku ssaków zależy od czynnika transkrypcyjnego POU Oct4” . komórka . 95 (3): 379–91. doi : 10.1016/S0092-8674(00)81769-9 . PMID 9814708 . S2CID 12892299 .
- Gonzalez MI, Robins DM (marzec 2001). „Oct-1 preferencyjnie oddziałuje z receptorem androgenowym w sposób zależny od DNA, który ułatwia rekrutację SRC-1” . Journal of Biological Chemistry . 276 (9): 6420–8. doi : 10.1074/jbc.M008689200 . PMID 11096094 .
- Butteroni C, De Felici M, Schöler HR, Pesce M (grudzień 2000). „Przesiewowe prezentowanie fagów ujawnia związek między czynnikiem transkrypcyjnym Oct-4 specyficznym dla linii zarodkowej a wieloma białkami komórkowymi” . Dziennik biologii molekularnej . 304 (4): 529–40. doi : 10.1006/jmbi.2000.4238 . PMID 11099378 .
- Ezashi T, Ghosh D, Roberts RM (grudzień 2001). „Represja indukowanej przez Ets-2 transaktywacji promotora interferonu tau przez 4 października” . Biologia molekularna i komórkowa . 21 (23): 7883–91. doi : 10.1128/MCB.21.23.7883-7891.2001 . PMC 99954 . PMID 11689681 .
- Guo Y, Costa R, Ramsey H, Starnes T, Vance G, Robertson K, Kelley M, Reinbold R, Scholer H, Hromas R (marzec 2002). „Czynniki transkrypcyjne embrionalnych komórek macierzystych Oct-4 i FoxD3 oddziałują w celu regulacji ekspresji promotora specyficznego dla endodermy” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 99 (6): 3663–7. Bibcode : 2002PNAS...99.3663G . doi : 10.1073/pnas.062041099 . PMC 122580 . PMID 11891324 .
- Looijenga LH, Stoop H, de Leeuw HP, de Gouveia Brazao CA, Gillis AJ, van Roozendaal KE, van Zoelen EJ, Weber RF, Wolffenbuttel KP, van Dekken H, Honecker F, Bokemeyer C, Perlman EJ, Schneider DT, Kononen J , Sauter G, Oosterhuis JW (maj 2003). „POU5F1 (OCT3/4) identyfikuje komórki o potencjale pluripotencjalnym w ludzkich guzach zarodkowych”. Badania nad rakiem . 63 (9): 2244–50. PMID 12727846 .
- Wang P, Branch DR, Bali M, Schultz GA, Goss PE, Jin T (październik 2003). „Białko homeodomeny OCT3 POU jako potencjalny aktywator transkrypcji czynnika wzrostu fibroblastów-4 (FGF-4) w ludzkich komórkach raka piersi” . Dziennik biochemiczny . 375 (część 1): 199–205. doi : 10.1042/BJ20030579 . PMC 1223663 . PMID 12841847 .
- Reményi A, Lins K, Nissen LJ, Reinbold R, Schöler HR, Wilmanns M (sierpień 2003). „Struktura krystaliczna trójskładnikowego kompleksu POU / HMG / DNA sugeruje zróżnicowany montaż Oct4 i Sox2 na dwóch wzmacniaczach” . Geny i rozwój . 17 (16): 2048–59. doi : 10.1101/gad.269303 . PMC 196258 . PMID 12923055 .
- Rajpert-De Meyts E, Hanstein R, Jørgensen N, Graem N, Vogt PH, Skakkebaek NE (czerwiec 2004). „Rozwojowa ekspresja POU5F1 (OCT-3/4) w normalnych i dysgenetycznych ludzkich gonadach” . Rozmnażanie człowieka . 19 (6): 1338–44. doi : 10.1093/humrep/deh265 . PMID 15105401 .
- Matin MM, Walsh JR, Gokhale PJ, Draper JS, Bahrami AR, Morton I, Moore HD, Andrews PW (2005). „Specyficzne wyłączenie ekspresji Oct4 i beta2-mikroglobuliny przez interferencję RNA w ludzkich embrionalnych komórkach macierzystych i embrionalnych komórkach raka” . Komórki macierzyste . 22 (5): 659–68. doi : 10.1634/stemcells.22-5-659 . PMID 15342930 . S2CID 35018708 .
- Baal N, Reisinger K, Jahr H, Bohle RM, Liang O, Münstedt K, Rao CV, Preissner KT, Zygmunt MT (październik 2004). „Ekspresja czynnika transkrypcyjnego Oct-4 i innych genów embrionalnych w komórkach CD133 dodatnich z ludzkiej krwi pępowinowej”. Zakrzepica i hemostaza . 92 (4): 767–75. doi : 10.1160/TH04-02-0079 . PMID 15467907 .
Linki zewnętrzne
- 4 października + transkrypcja + czynnik w Narodowej Bibliotece Medycznej USA Nagłówki przedmiotów medycznych (MeSH)
- FactorBook POU5F1
- Generowanie komórek iPS z MEFS poprzez wymuszoną ekspresję Sox-2, Oct-4, c-Myc i Klf4