Receptor X wątroby
| LXRα (podrodzina receptorów jądrowych 1, grupa H, członek 3) | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
 Struktura heterodimeryczna LXRα-RXRβ (PDB 1UHL).
| |||||||
| Identyfikatory | |||||||
| Symbol | NR1H3 | ||||||
| gen NCBI | 10062 | ||||||
| HGNC | 7966 | ||||||
| OMIM | 602423 | ||||||
| RefSeq | NM_005693 | ||||||
| UniProt | Q13133 | ||||||
| |||||||
| LXRβ (podrodzina receptorów jądrowych 1, grupa H, członek 2) | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Identyfikatory | |||||||
| Symbol | NR1H2 | ||||||
| Alt. symbolika | UNR | ||||||
| gen NCBI | 7376 | ||||||
| HGNC | 7965 | ||||||
| OMIM | 600380 | ||||||
| RefSeq | NM_007121 | ||||||
| UniProt | P55055 | ||||||
| |||||||
Wątrobowy receptor X ( LXR ) należy do rodziny receptorów jądrowych czynników transkrypcyjnych i jest blisko spokrewniony z receptorami jądrowymi , takimi jak PPAR , FXR i RXR . Receptory X wątroby (LXR) są ważnymi regulatorami homeostazy cholesterolu , kwasów tłuszczowych i glukozy . LXR zostały wcześniej sklasyfikowane jako sieroty receptory jądrowe, jednak po odkryciu endogennych oksysteroli jako ligandów zostały one następnie odorfanizowane.
Zidentyfikowano dwie izoformy LXR, które określa się jako LXRα i LXRβ . Receptory X wątroby są klasyfikowane do podrodziny 1 ( receptora hormonu tarczycy ) nadrodziny receptorów jądrowych i otrzymują odpowiednio symbole nomenklatury receptorów jądrowych NR1H3 (LXRα) i NR1H2 (LXRβ).
LXRα i LXRβ odkryto oddzielnie w latach 1994-1995. Izoforma LXRα została niezależnie zidentyfikowana przez dwie grupy i początkowo nazwana RLD-1 i LXR, podczas gdy cztery grupy zidentyfikowały izoformę LXRβ i nazwały ją UR, NER, OR-1 i RIP-15. Ludzki gen LXRα znajduje się na chromosomie 11p 11.2, podczas gdy gen LXRβ znajduje się na chromosomie 19q 13.3.
Wyrażenie
Chociaż ekspresja LXRα i LXRβ w różnych tkankach zachodzi na siebie, wzorzec dystrybucji tkankowej tych dwóch izoform znacznie się różni. Ekspresja LXRα jest ograniczona do wątroby , nerek , jelit , tkanki tłuszczowej , makrofagów , płuc i śledziony i jest najwyższa w wątrobie , stąd nazwa wątrobowego receptora X α (LXRα). LXRβ ulega ekspresji w prawie wszystkich tkankach i narządach stąd wczesna nazwa UR (wszechobecny receptor). Odmienny wzorzec ekspresji sugeruje, że LXRα i LXRβ pełnią różne role w regulowaniu funkcji fizjologicznych.
Struktura
Struktura krystaliczna ludzkiego receptora X wątroby β (LXRβ) tworzy heterodimer ze swoim partnerem retinoidowym receptorem X α (RXRα) na jego pokrewnym elemencie, bezpośrednie powtórzenie AGGTCA oddzielone 4 nukleotydami, wykazujące rozszerzony układ w kształcie litery X z wiążącym DNA i ligandem przekroczone domeny. W przeciwieństwie do tego, równoległe ułożenie domen innych NR wiąże bezpośrednie powtórzenie AGGTCA oddalone o 1 nukleotyd. Rdzeń LXRβ wiąże DNA poprzez kontakty kanoniczne i pomocnicze kontakty DNA, które zwiększają powinowactwo do elementu odpowiedzi.
Struktura krystaliczna ludzkiego receptora X wątroby α (LXRα) również tworzy heterodimer ze swoim partnerem retinoidowym receptorem X β (RXRβ). Heterodimer LXRα-RXRβ (PDB 1UHL) wiąże syntetycznego agonistę oksysterolu LXR T-0901317. Kieszeń wiążąca ligand składa się głównie z reszt hydrofobowych. Najbardziej krytyczne reszty do kieszeni wiążącej obejmują E267, R305, H421 i W443. Kieszeń wiążąca mieści oksysterole o objętości cząsteczkowej do 400 Å 3 , a T-0901317 łatwo pozycjonuje się z objętością cząsteczkową 304 Å 3 . H421 tworzy wiązanie wodorowe z grupą hydroksylową T-0901317, która obniża pKa bocznego łańcucha imidazolu H421. W rezultacie łańcuch boczny imidazolu oddziałuje elektrostatycznie z elektronami π łańcucha bocznego indolu W443, aby ustabilizować aktywną konformację helis.
Grupa fenylowa T-0901317 rozciąga się w kierunku strony β-arkusza kieszeni wiążącej i częściowo ją zajmuje. Część niezajęta zawiera hydrofilowe, polarne reszty E267 i R305. H421 i W443 kotwiczą grupę 22-, 24- lub 27-hydroksylową oksysterolu do kieszeni wiążącej poprzez wiązania wodorowe i oddziaływania elektrostatyczne. Elastyczność konformacyjna R305 pozwala mu wiązać grupę 3-hydroksylową i stabilizować oksysterol.
Aktywacja/ligandy
LXRα i LXRβ tworzą heterodimery z obowiązkowym partnerem receptora retinoidowego X ( RXR ), który jest aktywowany przez kwas 9-cis-13,14-dihydroretinowy. Heterodimer LXR/RXR można aktywować albo agonistą LXR (oksysterole), albo agonistą RXR (kwas 9-cis-13,14-dihydroretinowy). Oksysterole, utlenione pochodne cholesterolu , takie jak 22(R)-hydroksycholesterol , 24(S)-hydroksycholesterol, 27-hydroksycholesterol i kwas cholestenowy, są naturalnymi ligandami dla LXR. Po aktywacji LXR wiąże się z elementem odpowiedzi LXR (LXRE), zwykle wariantem wyidealizowanej sekwencji AGGTCAN4AGGTCA, w promotorach docelowych genów LXR . Opracowano niektórych syntetycznych agonistów LXR, w tym niesteroidowych agonistów LXR T0901317 i GW3965.
Heksacykliczne ketony aromatyczne, (-)antrabenzoksocynon i (-)bischloroantrabenzoksocynon ((-)-BABX) pochodzące ze Streptomyces sp. mają mikromolowe powinowactwo do LXR-α.
LXR-623 (WAY 252623) CAS: [875787-07-8].
Geny docelowe
Heterodimery receptorów jądrowych LXR-RXR działają jako regulatory transkrypcji dla genów zaangażowanych w metabolizm lipidów, homeostazę lipidów i zapalenie. Docelowe geny LXR biorą udział w regulacji metabolizmu cholesterolu i lipidów , w tym:
- ABC – A TP B inding C aktywotransporter isoforms A1 , G1 , G5 i G8
- ApoE – Apo lipoproteina E
- CETP – C hol E sterylester Transfer Białko _ _
- FAS – syntaza kwasów tłuszczowych _ _ _
- CYP7A1 – izoforma 7A1 CYtochromu P450 - 7α-hydroksylaza cholesterolowa
- LPL – lipaza białkowa L ipo _ _
- LXR-α – Liver X Receptor - α (nieco nietypowy przykład receptora regulującego w górę swoją własną ekspresję )
- SREBP - 1c – Białko wiążące pierwiastek regulujący sterol 1c _ _ _
- ChREBP – Węglowodany regulujące pierwiastek wiążący białko _ _ _ _ _
Rola w metabolizmie
Znaczenie LXR w fizjologicznym metabolizmie lipidów i cholesterolu sugeruje, że mogą one wpływać na rozwój zaburzeń metabolicznych, takich jak hiperlipidemia i miażdżyca tętnic . Dowody na ten pomysł zostały zaobserwowane w ostatnich badaniach, które powiązały aktywność LXR z patogenezą miażdżycy. Myszy z nokautem LXRα są zdrowe, gdy są karmione dietą o niskiej zawartości cholesterolu . Jednak myszy z nokautem LXRα rozwijają powiększoną stłuszczoną wątrobę , zwyrodnienie wątroby komórek, wysoki poziom cholesterolu w wątrobie i upośledzenie funkcji wątroby w przypadku diety o wysokiej zawartości cholesterolu . Dieta bogata w cholesterol nie ma wpływu na myszy z nokautem LXRβ , co sugeruje, że LXRα i LXRβ pełnią oddzielne role. LXR regulują kwasów tłuszczowych poprzez modulowanie ekspresji białka wiążącego sterolowy element regulatorowy-1c (SREBP-1c). LXR regulują również homeostazę lipidów w mózgu . Podwójne LXRα i LXRβ myszy z nokautem rozwijają zmiany neurodegeneracyjne w tkance mózgowej . Myszy z nokautem LXRβ powodują degenerację neuronów ruchowych u samców myszy.
Adiponektyna indukuje odwrotny transport cholesterolu za pośrednictwem ABCA1 poprzez aktywację PPAR-γ i LXRα/β.
Potencjalne zastosowania terapeutyczne agonistów LXR
Agoniści LXR są skuteczni w leczeniu mysich modeli miażdżycy tętnic , cukrzycy , przeciwzapalnych , choroby Alzheimera i raka.
Układ sercowo-naczyniowy
agonistami LXR (hipocholamid, T0901317, GW3965 lub N,N-dimetylo-3beta-hydroksycholenamid (DMHCA)) obniża poziom cholesterolu w surowicy i wątrobie oraz hamuje rozwój miażdżycy tętnic w modelach chorób mysich. Syntetyczny agonista LXR GW3965 poprawia tolerancję glukozy w mysim modelu otyłości wywołanej dietą i insulinooporności poprzez regulację genów zaangażowanych w metabolizm glukozy w wątroba i tkanka tłuszczowa . GW3965 hamuje ekspresję mediatorów stanu zapalnego w hodowanych makrofagach i zapalenie u myszy.
Nieprawidłowa sygnalizacja LXR w makrofagach z powodu utlenionego cholesterolu 7-ketocholesterolu sprzyja zapaleniu, które prowadzi do miażdżycy . Z tego powodu 7-ketocholesterol jest celem terapeutycznym w profilaktyce i leczeniu miażdżycy.
Kiedy lipogeneza jest zwiększona przez farmakologiczną aktywację receptora X w wątrobie, wytwarzanie VLDL w wątrobie wzrasta 2,5-krotnie, a wątroba wytwarza duże cząsteczki VLDL bogate w TG. Glukoza indukuje ekspresję docelowych genów LXR zaangażowanych w homeostazę cholesterolu, takich jak ABCA1 , który jest wadliwy w chorobie Tangeru . Wspólną cechą wielu szlaków metabolicznych jest ich kontrola przez receptora retinoidowego X (RXR). LXR heterodimeryzuje z RXR. Rozwiązły RXR również heterodimeryzuje z członkami PPAR. PPAR-α odgrywa kluczową rolę w katabolizmie kwasów tłuszczowych w wątrobie poprzez regulację w górę ekspresji wielu genów zaangażowanych w mitochondrialne utlenianie kwasów tłuszczowych. Tym samym RXR jest wspólnym partnerem dwóch receptorów jądrowych działających w przeciwnych kierunkach w odniesieniu do metabolizmu kwasów tłuszczowych. Tak więc zarówno LXR, jak i PPAR-α konkurują o ograniczoną pulę RXR i ta dynamiczna równowaga określa kierunek metabolizmu lipidów.
Opracowanie nowych silnych i skutecznych agonistów LXR bez niepożądanych skutków ubocznych może być korzystne dla zastosowań klinicznych. Pod tym względem doniesiono, że DMHCA zmniejsza miażdżycę tętnic u myszy z niedoborem apolipoproteiny E bez wywoływania hipertriglicerydemii i stłuszczenia wątroby.
choroba Alzheimera
Traktowanie T0901317 zmniejsza wytwarzanie amyloidu beta w mysim modelu choroby Alzheimera . Jednak doniesiono, że zarówno T0901317, jak i GW3965 zwiększają poziom triglicerydów w osoczu i wątrobie w niektórych modelach myszy, co wskazuje, że T0901317 i GW3965 mogą nie być dobrym kandydatem na środek terapeutyczny.
Rak
Wykazano również, że agoniści LXR (T0901317, 22(R)-hydroksycholesterol i 24(S)-hydroksycholesterol) hamują proliferację komórek raka prostaty i raka piersi, jak również opóźniają progresję raka prostaty ze statusu zależnego od androgenów do androgenowego - status niezależny.
Linki zewnętrzne
- wątroba + receptor X + w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- [1] (Zasoby receptorów jądrowych).