EPAS1

EPAS1
Dostępne konstrukcje WPB Wyszukiwanie ortologów: Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, ECYT4, HIF2A, HLF, MOP2, PASD2, bHLHe73, śródbłonkowe białko domeny PAS 1, czynnik indukowany niedotlenieniem-2alfa
Identyfikatory zewnętrzne
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS
Ontologia genów Funkcja molekularna Komponent komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Białko 1 zawierające domenę śródbłonka PAS ( EPAS1 , znane również jako czynnik 2alfa indukowany hipoksją (HIF-2α)) jest białkiem kodowanym przez gen EPAS1 u ssaków. Jest to rodzaj czynnika indukowanego niedotlenieniem , grupa czynników transkrypcyjnych zaangażowanych w fizjologiczną odpowiedź na stężenie tlenu. Gen jest aktywny w niedotlenienia . Jest również ważny w rozwoju serca i utrzymaniu katecholaminowej wymaganej do ochrony serca. Mutacja często prowadzi do guzów neuroendokrynnych .

Jednak kilka scharakteryzowanych alleli EPAS1 przyczynia się do adaptacji na dużych wysokościach u ludzi . Wiadomo, że jeden taki allel, odziedziczony po archaicznych hominidach denisowiańskich , zapewnia niektórym ludziom zwiększone wyniki sportowe i dlatego jest określany jako „gen supersportowca”.

Funkcjonować

Gen EPAS1 koduje jedną podjednostkę czynnika transkrypcyjnego zaangażowanego w indukcję genów regulowanych przez tlen, która jest indukowana wraz ze spadkiem stężenia tlenu (niedotlenienie). Białko zawiera podstawową domenę dimeryzacji białka helisa-pętla-helisa, jak również domenę występującą w białkach transdukcji sygnału, które reagują na poziomy tlenu. EPAS1 bierze udział w rozwoju serca embrionalnego i ulega ekspresji w komórkach śródbłonka , które wyścielają ściany naczyń krwionośnych w pępowinie .

EPAS1 jest również niezbędny do utrzymania homeostazy katecholamin i ochrony przed niewydolnością serca podczas wczesnego rozwoju embrionalnego. Katecholaminy regulowane przez EPAS1 obejmują epinefrynę i noradrenalinę . Bardzo ważne jest, aby produkcja amin katecholowych pozostawała w homeostatycznych , aby zarówno delikatne serce płodu, jak i serce dorosłego człowieka nie przeciążyły się i nie wywołały niewydolności serca. Produkcja katecholamin w zarodku jest związana z kontrolą pojemności minutowej serca poprzez zwiększenie częstości akcji serca płodu.

Allele

Wysoki odsetek Tybetańczyków jest nosicielami allelu EPAS1, który poprawia transport tlenu. Korzystny allel znajduje się również w wymarłym denisowian , co sugeruje, że powstał w nich i wszedł do współczesnej populacji ludzkiej poprzez hybrydyzację .

Wilk himalajski i mastif tybetański odziedziczyły allel genu przystosowania się do wysokości po krzyżowaniu się z populacją duchów nieznanego wilczego psowatego. Wiadomo, że allel EPAS1 zapewnia przewagę adaptacyjną zwierzętom żyjącym na dużych wysokościach.

Znaczenie kliniczne

Mutacje w genie EPAS1 są związane z guzami neuroendokrynnymi o wczesnym początku, takimi jak przyzwojaki , somatostatinoma i/lub guzy chromochłonne . Mutacje są zwykle somatycznymi mutacjami zmiany sensu, które lokalizują się w pierwotnym miejscu hydroksylacji HIF-2α, które zakłócają mechanizm hydroksylacji / degradacji białka i prowadzą do stabilizacji białka i sygnalizacji pseudohipoksji. Ponadto te guzy neuroendokrynne uwalniają erytropoetynę (EPO) do krążącej krwi i prowadzą do czerwienicy .

Mutacje w tym genie są związane z rodzinną erytrocytozą typu 4, nadciśnieniem płucnym i przewlekłą chorobą górską . Istnieją również dowody na to, że pewne warianty tego genu zapewniają ochronę ludziom żyjącym na dużych wysokościach, na przykład w Tybecie. Efekt jest najgłębszy wśród Tybetańczyków żyjących w Himalajach na wysokości około 4000 metrów nad poziomem morza, których środowisko jest nie do zniesienia dla innych populacji ludzkich ze względu na 40% mniej tlenu atmosferycznego.

Badanie przeprowadzone przez UC Berkeley zidentyfikowało ponad 30 czynników genetycznych, które sprawiają, że ciała Tybetańczyków dobrze nadają się do przebywania na dużych wysokościach, w tym EPAS1. Tybetańczycy nie cierpią na problemy zdrowotne związane z chorobą wysokościową , zamiast tego wytwarzają niski poziom pigmentu krwi ( hemoglobiny ), który wystarcza do wytwarzania mniejszej ilości tlenu, bardziej rozbudowanych naczyń krwionośnych, mają niższą śmiertelność noworodków i są cięższe przy urodzeniu.

EPAS1 jest przydatny na dużych wysokościach jako krótkoterminowa odpowiedź adaptacyjna. Jednak EPAS1 może również powodować nadmierną produkcję czerwonych krwinek, co prowadzi do przewlekłej choroby górskiej, która może prowadzić do śmierci i zahamowania zdolności reprodukcyjnych. Niektóre mutacje zwiększające jego ekspresję są związane ze zwiększonym nadciśnieniem i udarem na małej wysokości, z objawami podobnymi do choroby górskiej. Populacje żyjące na stałe na dużych wysokościach doświadczają selekcji na EPAS1 pod kątem mutacji, które zmniejszają negatywne konsekwencje nadmiernej produkcji krwinek czerwonych.

Interakcje

Wykazano, że EPAS1 oddziałuje z translokatorem jądrowym receptora węglowodorów arylowych i ARNTL .

Dalsza lektura

•    Brahimi-Horn MC, Pouysségur J (2005). „Czynnik indukowany niedotlenieniem i progresja guza wzdłuż szlaku angiogennego”. Międzynarodowy Przegląd Cytologii . 242 : 157–213. doi : 10.1016/S0074-7696(04)42004-X . ISBN 9780123646460 . PMID 15598469 .
•    Haase VH (sierpień 2006). „Czynniki indukowane niedotlenieniem w nerkach” . American Journal of Physiology. Fizjologia nerek . 291 (2): F271-81. doi : 10.1152/ajprenal.00071.2006 . PMC 4232221 . PMID 16554418 .
•   Andersson B, Wentland MA, Ricafrente JY, Liu W, Gibbs RA (kwiecień 1996). „Metoda„ podwójnego adaptera ”do ulepszonej konstrukcji biblioteki strzelb”. Biochemia analityczna . 236 (1): 107–13. doi : 10.1006/abio.1996.0138 . PMID 8619474 .
•    Yu W, Andersson B, Worley KC, Muzny DM, Ding Y, Liu W, Ricafrente JY, Wentland MA, Lennon G, Gibbs RA (kwiecień 1997). „Sekwencjonowanie cDNA na dużą skalę” . Badania genomu . 7 (4): 353–8. doi : 10.1101/gr.7.4.353 . PMC 139146 . PMID 9110174 .
•    Ema M, Taya S, Yokotani N, Sogawa K, Matsuda Y, Fujii-Kuriyama Y (kwiecień 1997). „Nowy czynnik bHLH-PAS o bliskim podobieństwie sekwencji do czynnika 1alfa indukowanego niedotlenieniem reguluje ekspresję VEGF i jest potencjalnie zaangażowany w rozwój płuc i naczyń” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 94 (9): 4273–8. doi : 10.1073/pnas.94.9.4273 . PMC20712 . _ PMID 9113979 .
•    Hogenesch JB, Gu YZ, Jain S, Bradfield CA (maj 1998). „Podstawowa helisa-pętla-helisa-PAS sierota MOP3 tworzy aktywne transkrypcyjnie kompleksy z czynnikami okołodobowymi i niedotlenieniem” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 95 (10): 5474–9. Bibcode : 1998PNAS...95.5474H . doi : 10.1073/pnas.95.10.5474 . PMC20401 . _ PMID 9576906 .
•   Takahata S, Sogawa K, Kobayashi A, Ema M, Mimura J, Ozaki N, Fujii-Kuriyama Y (lipiec 1998). „Tworzenie aktywnego transkrypcyjnie heterodimeru białka PAS podobnego do Arnt, Arnt3, z HIF-1a, HLF i zegarem”. Komunikaty dotyczące badań biochemicznych i biofizycznych . 248 (3): 789–94. doi : 10.1006/bbrc.1998.9012 . PMID 9704006 .
•    Ema M, Hirota K, Mimura J, Abe H, Yodoi J, Sogawa K, Poellinger L, Fujii-Kuriyama Y (kwiecień 1999). „Mechanizmy molekularne aktywacji transkrypcji przez HLF i HIF1alfa w odpowiedzi na niedotlenienie: ich stabilizacja i interakcja wywołana sygnałem redoks z CBP / p300” . Dziennik EMBO . 18 (7): 1905–14. doi : 10.1093/emboj/18.7.1905 . PMC 1171276 . PMID 10202154 .
•   Cockman ME, Masson N, Mole DR, Jaakkola P, Chang GW, Clifford SC, Maher ER, Pugh CW, Ratcliffe PJ, Maxwell PH (sierpień 2000). „Wiązanie czynnika alfa indukowanego niedotlenieniem i wszechobecność przez białko supresorowe guza von Hippela-Lindaua” . Journal of Biological Chemistry . 275 (33): 25733–41. doi : 10.1074/jbc.M002740200 . PMID 10823831 .
•   Maemura K, de la Monte SM, Chin MT, Layne MD, Hsieh CM, Yet SF, Perrella MA, Lee ME (listopad 2000). „CLIF, nowy czynnik podobny do cyklu, reguluje okołodobową oscylację ekspresji genu inhibitora aktywatora plazminogenu-1” . Journal of Biological Chemistry . 275 (47): 36847–51. doi : 10.1074/jbc.C000629200 . PMID 11018023 .
•   Luo JC, Shibuya M (marzec 2001). „Wariant sygnału lokalizacji jądrowej typu dwudzielnego jest wymagany do translokacji jądrowej czynników indukowanych niedotlenieniem (1alfa, 2alfa i 3alfa)” . Onkogen . 20 (12): 1435–44. doi : 10.1038/sj.onc.1204228 . PMID 11313887 .
•   Woods SL, Whitelaw ML (marzec 2002). „Różnicowe działania jednomyślnych mysich 1 (SIM1) i SIM2 na element odpowiedzi na hipoksję. Rozmowa krzyżowa między podstawowymi czynnikami transkrypcyjnymi homologii helisy-pętli-helisy / per-Arnt-Sim” . Journal of Biological Chemistry . 277 (12): 10236-43. doi : 10.1074/jbc.M110752200 . PMID 11782478 .
•    Lando D, Peet DJ, Whelan DA, Gorman JJ, Whitelaw ML (luty 2002). „Hydroksylacja asparaginy domeny transaktywacji HIF jako przełącznik niedotlenienia”. nauka . 295 (5556): 858–61. Bibcode : 2002Sci...295..858L . doi : 10.1126/science.1068592 . PMID 11823643 . S2CID 24045310 .
•   Mole DR, Pugh CW, Ratcliffe PJ, Maxwell PH (2002). „Regulacja szlaku HIF: enzymatyczna hydroksylacja konserwowanej reszty prolilowej w podjednostkach alfa czynnika indukowanego niedotlenieniem reguluje wychwytywanie przez kompleks ligazy ubikwitynowej E3 pVHL”. Postępy w regulacji enzymów . 42 : 333–47. doi : 10.1016/S0065-2571(01)00037-1 . PMID 12123724 .
•    Sivridis E, Giatromanolaki A, Gatter KC, Harris AL, Koukourakis MI (wrzesień 2002). „Związek czynników indukowanych niedotlenieniem 1alfa i 2alfa z aktywowanymi szlakami angiogennymi i rokowaniem u pacjentek z rakiem endometrium” . Rak . 95 (5): 1055–63. doi : 10.1002/cncr.10774 . PMID 12209691 . S2CID 72624677 .
•   Elvert G, Kappel A, Heidenreich R, Englmeier U, Lanz S, Acker T, Rauter M, Płyta K, Sieweke M, Breier G, Flamme I (luty 2003). „Współdziałanie interakcji czynnika indukowanego niedotlenieniem-2alfa (HIF-2alfa) i Ets-1 w transkrypcyjnej aktywacji receptora czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego-2 (Flk-1)” . Journal of Biological Chemistry . 278 (9): 7520–30. doi : 10.1074/jbc.M211298200 . PMID 12464608 .
•    Sang N, Stiehl DP, Bohensky J, Leshchinsky I, Srinivas V, Caro J (kwiecień 2003). „Sygnalizacja MAPK reguluje w górę aktywność czynników indukowanych niedotlenieniem poprzez wpływ na p300” . Journal of Biological Chemistry . 278 (16): 14013–9. doi : 10.1074/jbc.M209702200 . PMC 4518846 . PMID 12588875 .

Linki zewnętrzne

• EPAS1 + białko, + człowiek w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)

Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .