BHLHE41
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| BHLHE41 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , DEC2, SHARP1, BHLHe41, HDEC2, SHARP-1, BHLHB3, Basic Helix-Loop-Helix Family Member E41, Basic Helix-Loop-Helix Family, Member E41, Class E Basic Helix-Loop-Helix Protein 41, Class B Podstawowe białko helisy-pętli-helisy 3, zawierające podstawową domenę helisy-pętli-helisy, klasa B, 3, różnie eksprymowane w chondrocytach 2, różnie wyrażane w chondrocytach Białko 2, wzmacniacz białka rozszczepionego i białko związane z włochatymi 1, FNSS1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory zewnętrzne | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
„ Podstawowa rodzina helisa-pętla-helisa, członek e41 ” lub BHLHE41 to gen , który koduje podstawowe białko represorowe czynnika transkrypcyjnego helisa-pętla-helisa w różnych tkankach zarówno ludzi, jak i myszy. Jest również znany jako DEC2 , hDEC2 i SHARP1 , a wcześniej był znany jako „ domena zawierająca podstawową helisę-pętlę-helisę, klasa B, 3 ” lub BHLHB3 . BHLHE41 jest znany ze swojej roli w okołodobowych mechanizmach molekularnych, które wpływają na ilość snu, jak również ze swojej roli w funkcjach odpornościowych i dojrzewaniu linii komórkowych T pomocniczych typu 2 związanych z odpornością humoralną .
Historia
Laboratorium dr Klausa-Armina Nave'a zidentyfikowało BHLHE41/SHARP1 i BHLHE40/SHARP2 jako nową podrodzinę w podstawowej rodzinie białek helisa-pętla-helisa (BHLH) . Odróżnili BHLHE41/SHARP1 i BHLHE40/SHARP2 od innych genów kodujących białka BHLH, ponieważ nie podlegają one transkrypcji do końca rozwoju embrionalnego . Sekwencja DNA BHLHE41 została po raz pierwszy uzyskana przez laboratorium dr Yukii Kato poprzez przeszukiwanie biblioteki cDNA . W szczególności uzyskali sekwencję BHLHE40/DEC1 i przeprowadzili wyrażonego znacznika sekwencji (EST) , aby zidentyfikować sekwencję BHLHE41/DEC2. BHLHE41/DEC2 i BHLHE40/DEC1 mają 97% homologii w domenie BHLH. Po zidentyfikowaniu genu BHLHE41 laboratorium dr Ken-Ichi Honma scharakteryzowało jego rolę jako regulatora zegara okołodobowego ssaków. Rola BHLHE41 w innych szlakach wciąż jest w pełni scharakteryzowana.
Struktura
BHLHE41 jest członkiem podrodziny DEC w rodzinie genów podstawowych białek helisa-pętla-helisa (bHLH). BHLHE41 został zmapowany na odwrotnej nici ludzkiego chromosomu 12 : 26 120 026-26-125-127 i ma całkowitą długość 5101 par zasad . Gen jest również mapowany odpowiednio na 6 G2-G3 na chromosomie myszy i 4q43 dystalny-q4 na chromosomie szczura. BHLHE41 ma 3 znane warianty łączenia . BHLHE41-002 i BHLHE41-003 są zatrzymanymi intronami i nie kodują białka. BHLHE41-001 zawiera 5 eksonów kodujących , ma transkrypt o długości 3837 par zasad i koduje białko BHLHE41 o długości 482 aminokwasów. [1] BHLHE40 jest odpowiednikiem BHLHE41. BHLHE41 ma obecnie 165 znanych ortologów . [2]
Białko BHLHE41 ma domenę typu myc, podstawową helisę-pętlę-helisę (bHLH) i domenę pomarańczową. Domena pomarańczowa to 30-resztowa sekwencja zlokalizowana na końcu karboksylowym w stosunku do domeny BHLH białka, którego funkcja jest nadal niejasna. Podstawowa domena helisa-pętla-helisa umożliwia członkom rodziny białek dimeryzację między sobą, aby wpływać na transkrypcję genów poprzez wiązanie się z określonymi sekwencjami DNA. Białko BHLHE41 ma również alaninę i glicynę na C-końcu i nie ma motywu WRPW do interakcji z korepresorem Groucho.
BHLHE41 rekrutuje metylotransferazę histonową G9a i deacetylazy histonowe HDAC1 i Sirt1 do pośredniczenia w modyfikacjach chromatyny, które hamują ekspresję docelowego genu.
Funkcjonować
okołodobowy
BHLHE41 ulega ekspresji w jądrze nadskrzyżowaniowym , a jego poziomy osiągają szczyt podczas subiektywnego dnia. Gen koduje czynnik transkrypcyjny należący do podrodziny Hairy/Enhancer of Split (Hes) podstawowych genów czynnika helisa-pętla-helisa, które kodują represory transkrypcji, które działają jako dalsze cele regulujące los komórek podczas rozwoju tkanki. BHLHE41 działa jako represor transkrypcji i jako regulator zegara okołodobowego . W zegarze czynniki transkrypcyjne Clock i Bmal tworzą heterodimer. Ten heterodimer wiąże się z promotora E-Box , promując w ten sposób transkrypcję dalszych genów, takich jak Per i BHLHe41. Po transkrypcji i translacji produkt białkowy BHLHE41 (DEC2) ponownie wchodzi do jądra i konkuruje z heterodimerem Clock-Bmal1 o wiązanie elementu E-Box (poprzez konkurencyjne hamowanie ); działa to jako supresor transkrypcji na gen.
Nie dobowy
BHLHE41 był również zaangażowany w wiele innych ścieżek. Deregulacja poziomów transkrypcji BHLHE41 została scharakteryzowana jako marker progresji kilku nowotworów. Niskie poziomy transkryptu BHLHE41 są związane ze wzrostem guza, co sugeruje, że BHLHE41 hamuje proliferację guza; jednakże nie odkryto żadnego określonego mechanizmu działania. Postawiono również hipotezę, że Dec2 bierze udział w regulacji odpowiedzi immunologicznych. Nadal prowadzone są dalsze badania nad charakterystyką tych szlaków i specyficzną rolą BHLHE41.
U myszy pozbawionych SHARP1/BHLHE41 i SHARP2 IGF-2 jest podwyższony i prowadzi do wzmocnionej konsolidacji pamięci .
Mutacje
Znana jest mutacja punktowa aminokwasu DEC2, która wpływa na regulację biologicznych procesów czasu i czasu trwania snu u ludzi. Chociaż dokładne mechanizmy działania wciąż nie są znane, wcześniejsze badania sugerują, że mutacja wywołuje podobne efekty zarówno u ludzi, jak iu myszy.
DEC2-P385R
Mutacja punktowa polegająca na podstawieniu C na G w sekwencji DNA DEC2/BHLHE41 skutkuje zastąpieniem proliny w pozycji 385 argininą . Prolina w pozycji 385 (384 według strony dyskusji) BHLHE41 znajduje się blisko C-końcowego z deacetylazą histonową BHLHE41, który jest wysoce konserwatywnym regionem w domenie bogatej w prolinę. Ta mutacja łagodzi funkcję hamowania transkrypcji BHLHe41. Myszy z tą mutacją śpią mniej. Dostają mniej REM i non-REM i łatwiej regenerują się po deprywacji snu. Efekty te nie są widoczne u myszy z nokautem BHLHE41. W związku z tym uczeni uważają, że mutacja Dec2-P385R jest dominującą mutacją negatywną .
Ying-Hui Fu odkryło tę mutację u rodzin z naturalnymi krótkimi snami (FNSS). FNSS naturalnie śpią mniej, około 6-6,5 godziny na dobę. Nie jest jasne, jak to działa. Możliwe, że BHLHE41 skraca sen poprzez szlaki niezależne od tych, które regulują zegar rdzenia molekularnego, takie jak szlak z udziałem genu PER2 . Zarówno BHLHE41, jak i PER2 również wpływają na funkcje odpornościowe, być może dlatego, że dostrojenie układu odpornościowego może być jednym z powodów, dla których w ogóle śpimy.
BHLHE41 Nokaut
Myszy z nokautem BHLHE41 , znane również jako BHLHE41 -/- lub BHLHE41 null, nie wykazywały żadnych zmian w swoim okresie swobodnego biegu w odniesieniu do aktywności. Po ekspozycji na astmy alergicznej in vivo , myszy z nokautem BHLHE41 wykazują zmniejszoną produkcję cytokin TH2 , wadliwe odpowiedzi TH2 po wielokrotnej stymulacji peptydem OVA i zmniejszony naciek pęcherzykowy. Myszy z nokautem BHLHE41 zwiększyły poporodową regenerację mięśni po urazie. Jednak te myszy nie wykazywały deficytów w naprawie mięśni embrionalnych.
Znaczenie kliniczne
Układ odpornościowy
, że BHLHE41 jest regulatorem aktywacji komórek T. BHLHE41 zwiększa ekspresję CD25 poprzez mechanizm zależny od Stat6 , który wzmacnia szlak sygnałowy, w którym pośredniczy receptor IL-2 , co promuje różnicowanie TH2. Gata3 wzmacnia sygnały różnicowania komórek pomocniczych T 2 (Th 2 ) poprzez regulację ekspresji BHLHE41 poprzez pętlę autoregulacyjną .
niedotlenienie
Niedotlenienie stymuluje wytwarzanie indukowanego hipoksją czynnika 1 alfa (HIF-1α) , który inicjuje odpowiedź hipoksyjną. HIF-1 α indukuje transkrypcję BHLHE41 i BHLHE40. Uważa się, że hamuje to proliferację komórek, co nie sprzyja środowisku z niedotlenieniem. BHLHE41 może również blokować odpowiedź niedotlenienia, prezentując HIF-1α kompleksowi proteasomu , który indukuje degradację HIF - 1α .
Mięsień
Wykazano, że BHLHE41 hamuje różnicowanie miogeniczne poprzez hamowanie aktywności MyoD poprzez wiele mechanizmów. Gdy BHLHE41 dimeryzuje z MyoD i E47 , zapobiega tworzeniu się heterodimerów MyoD-E47, które są funkcjonalne. Kiedy BHLHE41 jest sumoilowany w K240 i K255, rekrutuje metylotransferazę histonową G9a . G9a następnie katalizuje represyjną dimetylację lizyny 9 histonu 3 (H3K9me2) w miejscach promotorowych docelowych genów MyoD. G9a również metyluje MyoD, co hamuje aktywność transkrypcyjną MyoD.
BHLHE41 i BHLHE40 są celami transkrypcji izoform SREBP-1 (znanej również jako ADD-1) SREBP-1a i SREBP-1c. Wykazano, że po indukowaniu przez SREBP-1, BHLHE41 i BHLHE40 hamują miogenezę poprzez blokowanie transkrypcji MYOD1. Wiadomo również, że BHLHE40 i BHLHE41 zmieniają ekspresję kilku białek kurczliwych i białek mitochondrialnych w mięśniach szkieletowych . BHLHE41 i BHLHE40 również tłumią SREBP-1. Tworzy to pętlę ujemnego sprzężenia zwrotnego między SREBP-1, BHLHE40 i BHLHE41 w mięśniach, która działa w 24-godzinnym cyklu okołodobowym , który ma 12-godzinne przesunięcie między SREBP-1 i BHLHE40/BHLHE41. Ponadto wiadomo, że BHLHE41 hamuje stany zapalne i różnicowanie adipogenne w mięśniach.
Mięsak, rak jamy ustnej, rak wątroby i rak okrężnicy
Wykazano, że BHLHE41 hamuje ekspresję czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) w komórkach mięsaka i komórkach raka jamy ustnej . BHLHE41 hamuje również cytochrom P450 2D6 (CYP2D6) w komórkach raka wątrobowokomórkowego . Podczas gdy BHLHE40 indukuje apoptozę , starzenie i przejście nabłonkowo-mezenchymalne (EMT) w komórkach nowotworowych, BHLHE41 wykazuje ekspresję okołodobową i hamuje EMT, apoptozę i przerzuty w komórkach mięsaka i komórkach raka wątrobowokomórkowego. Wykazano, że normalna tkanka sąsiadująca z rakiem okrężnicy wykazuje wysoki poziom ekspresji BHLHE41. Obecnie prowadzone są badania, czy BHLHE40 i BHLHE41 można wykorzystać jako geny docelowe w chemioterapii .
Rak piersi
Uważa się, że BHLHE41 jest krytycznym regulatorem przerzutów potrójnie negatywnego raka piersi (TNBC) . Regulowany przez supresor przerzutów p63, BHLHE41 hamuje TNBC poprzez hamowanie HIF-1α i czynnika indukowanego hipoksją 2α (HIF-2α) . Badania wykazały, że BHLHE41 jest zarówno wymagany, jak i wystarczający do ograniczenia ekspresji genów docelowych HIF, poprzez mechanistyczne wiązanie z HIF i promowanie degradacji proteasomów. raka piersi wykazujące wysoką ekspresję BHLHE41 i CyclinG2 mają mniejsze ryzyko przerzutów.
Dalsza lektura
- Grottke C, Mantwill K, Dietel M, Schadendorf D, Lage H (listopad 2000). „Identyfikacja genów o różnej ekspresji w ludzkich komórkach czerniaka z nabytą opornością na różne leki przeciwnowotworowe”. Międzynarodowy Dziennik Raka . 88 (4): 535–46. doi : 10.1002/1097-0215(20001115)88:4<535::AID-IJC4>3.0.CO;2-V . PMID 11058868 . S2CID 24030621 .
- Garriga-Canut M, Roopra A, Buckley NJ (maj 2001). „Podstawowe białko helisa-pętla-helisa, sharp-1, hamuje transkrypcję przez mechanizm zależny od deacetylazy histonowej i niezależny od deacetylazy histonowej” . Journal of Biological Chemistry . 276 (18): 14821-8. doi : 10.1074/jbc.M011619200 . PMID 11278948 .
- Miyazaki K, Kawamoto T, Tanimoto K, Nishiyama M, Honda H, Kato Y (grudzień 2002). „Identyfikacja funkcjonalnych elementów odpowiedzi na niedotlenienie w regionie promotora genów DEC1 i DEC2” . Journal of Biological Chemistry . 277 (49): 47014–21. doi : 10.1074/jbc.M204938200 . PMID 12354771 .
- Honma S, Kawamoto T, Takagi Y, Fujimoto K, Sato F, Noshiro M, Kato Y, Honma K (październik 2002). „Dec1 i Dec2 są regulatorami zegara molekularnego ssaków”. Natura . 419 (6909): 841–4. Bibcode : 2002Natur.419..841H . doi : 10.1038/natura01123 . PMID 12397359 . S2CID 4426418 .
- Li Y, Xie M, Song X, Gragen S, Sachdeva K, Wan Y, Yan B (maj 2003). „DEC1 negatywnie reguluje ekspresję DEC2 poprzez wiązanie się z E-box w proksymalnym promotorze” . Journal of Biological Chemistry . 278 (19): 16899–907. doi : 10.1074/jbc.M300596200 . PMID 12624110 .
- Azmi S, Sun H, Ozog A, Taneja R (maj 2003). „mSharp-1 / DEC2, podstawowe białko helisa-pętla-helisa działa jako represor transkrypcji aktywności E-box i ekspresji Stra13” . Journal of Biological Chemistry . 278 (22): 20098–109. doi : 10.1074/jbc.M210427200 . PMID 12657651 .
- Oswald F, Winkler M, Cao Y, Astrahantseff K, Bourteele S, Knöchel W, Borggrefe T (grudzień 2005). „RBP-Jkappa / SHARP rekrutuje korepresory CtIP / CtBP w celu wyciszenia genów docelowych Notch” . Biologia molekularna i komórkowa . 25 (23): 10379–90. doi : 10.1128/MCB.25.23.10379-10390.2005 . PMC 1291242 . PMID 16287852 .
Linki zewnętrzne
- Lokalizacja ludzkiego genomu BHLHE41 i strona szczegółów genu BHLHE41 w przeglądarce genomu UCSC .
Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .