Receptor sierocy alfa związany z RAR

„RORA” przekierowuje tutaj. W przypadku innych zastosowań zobacz Rora (ujednoznacznienie) .
RORA
Protein RORA PDB 1n83.png
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologiczne:
Identyfikatory
, NR1F1, ROR1, ROR2, ROR3, RZR-ALPHA, RZRA, RAR związany z receptorem sierocym A, IDDECA
Zewnętrzne identyfikatory
Ortolodzy
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
Wyszukiwanie PubMed
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Powiązany z RAR sierocy receptor alfa ( RORα ), znany również jako NR1F1 (podrodzina receptorów jądrowych 1, grupa F, członek 1) jest receptorem jądrowym kodowanym u ludzi przez gen RORA . RORα uczestniczy w regulacji transkrypcji niektórych genów zaangażowanych w rytm dobowy . U myszy RORα jest niezbędny do rozwoju móżdżku poprzez bezpośrednią regulację genów ulegających ekspresji w komórkach Purkinjego. Odgrywa także zasadniczą rolę w rozwoju wrodzonych komórek limfoidalnych typu 2 (ILC2), a zmutowane zwierzęta mają niedobór ILC2. Ponadto, chociaż komórki ILC3 i Th17 od myszy z niedoborem RORα są obecne w normalnej liczbie, są wadliwe pod względem wytwarzania cytokin.

Odkrycie

Pierwsze trzy ludzkie izoformy RORα zostały początkowo sklonowane i scharakteryzowane jako receptory jądrowe w 1994 r. przez Giguère i współpracowników, kiedy po raz pierwszy zbadano ich strukturę i funkcję.

Na początku XXI wieku różne badania wykazały, że RORα wykazuje rytmiczne wzorce ekspresji w cyklu dobowym w wątrobie , nerkach , siatkówce i płucach . Co ciekawe, mniej więcej w tym czasie stwierdzono, że obfitość RORα w jądrze nadskrzyżowaniowym ssaków ma charakter okołodobowy . RORα jest niezbędny dla prawidłowego rytmu dobowego u myszy , co wskazuje na jego znaczenie w chronobiologii .

Struktura

Białko kodowane przez ten gen należy do podrodziny NR1 jądrowych receptorów hormonalnych. U ludzi zidentyfikowano 4 izoformy RORα, które powstają w wyniku alternatywnego splicingu i użycia promotora i wykazują zróżnicowaną ekspresję specyficzną dla tkanki. Struktura białka RORα składa się z czterech kanonicznych grup funkcyjnych: domeny N-końcowej (A/B), domeny wiążącej DNA zawierającej dwa palce cynkowe , domeny zawiasowej i liganda C-końcowego -domena wiążąca. W rodzinie ROR domena wiążąca DNA jest wysoce konserwatywna, a domena wiążąca ligand jest konserwatywna jedynie umiarkowanie. Różne izoformy RORα mają różną specyficzność wiązania i siłę transkrypcyjnej .

Regulacja rytmu dobowego

Podstawowym zegarem dobowym ssaków jest pętla ujemnego sprzężenia zwrotnego , na którą składają się Per1/Per2 , Cry1/Cry2 , Bmal1 i Clock . Ta pętla sprzężenia zwrotnego jest stabilizowana przez inną pętlę obejmującą regulację transkrypcji Bmal1 . Transaktywacja Bmal1 jest regulowana przez element odpowiedzi ROR/REV-ERB (RRE) w promotorze Bmal1 , do którego należą RORα i REV-ERBα wiązać. Ta stabilizująca pętla regulacyjna sama w sobie jest indukowana przez heterodimer Bmal1/Clock , który indukuje transkrypcję RORα i REV-ERBα . RORα, który aktywuje transkrypcję Bmal1 i REV-ERBα, który hamuje transkrypcję Bmal1 , konkurują o wiązanie się z RRE. Uważa się , że ta pętla sprzężenia zwrotnego regulująca ekspresję Bmal1 stabilizuje mechanizm zegara rdzenia, pomagając go buforować przed zmianami w środowisku .

Mechanizm

Specyficzne powiązanie z elementami ROR (RORE) w regionach regulacyjnych jest niezbędne do funkcjonowania RORα jako aktywatora transkrypcji. RORα osiąga to poprzez specyficzne wiązanie z motywem rdzenia konsensusu w RORE, RGGTCA. Ta interakcja jest możliwa dzięki powiązaniu pierwszego palca cynkowego RORα z motywem rdzenia w głównym rowku, P-box i powiązaniu jego przedłużenia na C-końcu z regionem bogatym w AT w regionie 5' RORE.

Homologia

Wszystkie RORα, RORβ i RORγ są aktywatorami transkrypcji rozpoznającymi elementy odpowiedzi na ROR. ROR-alfa ulega ekspresji w różnych typach komórek i bierze udział w regulacji kilku aspektów rozwoju, reakcji zapalnych i rozwoju limfocytów . Izoformy RORα (RORα1 do RORα3) powstają w wyniku alternatywnej obróbki RNA, przy czym RORα2 i RORα3 mają wspólny region N-końcowy inny niż RORα1. W przeciwieństwie do RORα, RORβ ulega ekspresji w centralnego układu nerwowego (OUN) zaangażowanych w przetwarzanie informacji sensorycznych i generowanie rytmy dobowe , podczas gdy RORγ ma kluczowe znaczenie w organogenezie węzłów chłonnych i grasicy .

Domeny wiążące DNA sierocego receptora DHR3 u Drosophila wykazują szczególnie bliską homologię w obrębie regionów aminowych i karboksylowych sąsiadujących z regionem drugiego palca cynkowego w RORα, co sugeruje, że ta grupa reszt jest ważna dla funkcjonalności białek.

PDP1 i VRI u Drosophila regulują rytm dobowy, konkurując o to samo miejsce wiązania, pole VP, podobnie jak ROR i REV-ERB konkurencyjnie wiążą się z RRE. PDP1 i VRI tworzą pętlę sprzężenia zwrotnego i są funkcjonalnymi homologami ROR i REV-ERB u ssaków.

Bezpośrednie ortologie tego genu zidentyfikowano u myszy i ludzi.

ludzkiego cytochromu c HC2 i RORα mają wspólną organizację genomową pokrywającą się z pseudogenem HC2 zlokalizowanym w jednostce transkrypcyjnej RORα2. Sekwencje nukleotydowe i wywnioskowane sekwencje aminokwasowe pseudogenu przetwarzanego przez cytochrom c znajdują się na sensownej , podczas gdy sekwencje aminokońcowego eksonu RORα2 znajdują się na nici antysensownej.

Interakcje

Jako cel narkotyków

Ponieważ RORα i REV-ERBα są receptorami jądrowymi, które mają te same geny docelowe i biorą udział w procesach regulujących metabolizm , rozwój , odporność i rytm dobowy, wykazują one potencjał jako cele leków . Syntetyczne ligandy mają wiele potencjalnych zastosowań terapeutycznych i można je stosować w leczeniu chorób takich jak cukrzyca , miażdżyca , choroby autoimmunologiczne i nowotwory . Stwierdzono, że dwa syntetyczne ligandy T0901317 i SR1001 są odwrotnością RORα i RORγ agoniści , którzy hamują aktywność reporterową i wykazano, że opóźniają wystąpienie i nasilenie kliniczne stwardnienia rozsianego i innych chorób autoimmunologicznych zależnych od komórek Th17 . Odkryto, że SR1078 jest agonistą RORα i RORγ, który zwiększa ekspresję G6PC i FGF21, dając potencjał terapeutyczny w leczeniu otyłości i cukrzycy, a także raka piersi , jajników i prostaty . Odkryto również, że SR3335 jest odwrotnym agonistą RORα.

CGP 52608

Zobacz też

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=RAR-lated_orphan_receptor_alpha&oldid=1136436203 ”