ataksyna 1
| ATXN1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory , | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| zewnętrzne identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| ATX1, D6S504E, SCA1, ataksyn 1 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ataksyn-1 jest białkiem wiążącym DNA , które u ludzi jest kodowane przez gen ATXN1 .
Mutacje w ataksynie-1 powodują ataksję rdzeniowo-móżdżkową typu 1 , dziedziczną chorobę neurodegeneracyjną charakteryzującą się postępującą utratą neuronów móżdżku, zwłaszcza neuronów Purkinjego .
Genetyka
ATXN1 jest konserwowany u wielu gatunków, w tym ludzi, myszy i Drosophila.
U ludzi ATXN1 znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu 6 . Gen zawiera 9 eksonów , z których dwa są kodujące białka. W sekwencji kodującej znajduje się powtórzenie CAG, które jest dłuższe u ludzi niż u innych gatunków (6-38 nieprzerwanych powtórzeń CAG u zdrowych ludzi w porównaniu z 2 w genie myszy). To powtórzenie jest podatne na błędy w replikacji DNA i może znacznie różnić się długością u poszczególnych osób.
Struktura
Godne uwagi cechy struktury białka ataksyn-1 obejmują:
- Przewód poliglutaminy o zmiennej długości, kodowany przez powtórzenie CAG w ATXN1.
- Region pośredniczący w interakcjach białko-białko , znany jako domena AXH
- Sekwencja lokalizacji jądrowej
- fosforylacji , które reguluje stabilność białka i interakcje z jego partnerami wiążącymi
Funkcjonować
Funkcja ataksyny-1 nie jest w pełni poznana. Wydaje się, że jest zaangażowany w regulację ekspresji genów na podstawie jego lokalizacji w jądrze komórki, jego powiązania z regionami promotorowymi kilku genów oraz jego interakcji z regulatorami transkrypcji i częściami maszynerii składania RNA .
Interakcje
Wykazano, że ataksyna 1 wchodzi w interakcje z:
Rola w chorobie
ATXN1 to gen zmutowany w ataksji rdzeniowo-móżdżkowej typu 1 (SCA1), dziedziczonej w sposób dominujący , śmiertelnej chorobie genetycznej, w której neurony w móżdżku i pniu mózgu ulegają degeneracji na przestrzeni lat lub dziesięcioleci. SCA1 jest zaburzeniem powtórzeń trinukleotydów spowodowanym ekspansją powtórzeń CAG w ATXN1 ; prowadzi to do rozszerzonego szlaku poliglutaminowego w białku. To wydłużenie ma zmienną długość, przy czym u ludzi odnotowano zaledwie 6 i aż 81 powtórzeń. Powtórzenia 39 lub więcej nieprzerwanych trojaczków CAG powodują chorobę, a dłuższe odcinki powtórzeń są skorelowane z wcześniejszym wiekiem zachorowania i szybszym postępem.
Nadal nie jest jasne, w jaki sposób ekspansja poliglutaminy w ataksynie-1 powoduje dysfunkcję i degenerację neuronów. Choroba prawdopodobnie występuje w wyniku połączenia kilku procesów.
Zbiór
Zmutowane białko ataksyny-1 spontanicznie nieprawidłowo fałduje się i tworzy agregaty w komórkach, podobnie jak inne białka związane z chorobą, takie jak tau , Aβ i huntingtyna . Doprowadziło to do hipotezy, że agregaty są toksyczne dla neuronów, ale wykazano na myszach, że agregacja nie jest wymagana do patogenezy. Inne białka neuronalne mogą modulować tworzenie agregatów ataksyny-1, co z kolei może wpływać na toksyczność indukowaną agregatami.
Zmienione interakcje białko-białko
Rozpuszczalna ataksyna-1 wchodzi w interakcje z wieloma innymi białkami. Ekspansja poliglutaminy w ataksynie-1 może wpływać na te interakcje, czasami powodując utratę funkcji (gdzie białko nie spełnia jednej ze swoich normalnych funkcji), a czasami powodując toksyczne wzmocnienie funkcji (gdzie białko wiąże się zbyt mocno lub z niewłaściwym celem). To z kolei może zmienić ekspresję genów regulowanych przez ataksynę-1, prowadząc do choroby.
Interakcja HMGB1
Zmutowana ataksja1 powoduje chorobę neurodegeneracyjną ataksję rdzeniowo-móżdżkową typu 1 (SCA1). W mysim modelu SCA1 zmutowana ataksyna 1 pośredniczy w redukcji lub hamowaniu białka grupy box1 o wysokiej ruchliwości ( HMGB1 ) w mitochondriach neuronów . HMGB1 jest kluczowym białkiem jądrowym, które reguluje zmiany architektury DNA niezbędne do naprawy uszkodzeń DNA i transkrypcji . Upośledzenie funkcji HMGB1 prowadzi do zwiększonego mitochondrialnego DNA . W mysim modelu SCA1 nadekspresja białka HMGB1 za pomocą wprowadzonego wektora wirusowego niosącego gen HMGB1 ułatwia naprawę uszkodzeń mitochondrialnego DNA, łagodzi neuropatologię i deficyty motoryczne oraz wydłuża żywotność tych zmutowanych myszy ataksyn1.
Linki zewnętrzne
- Wpis GeneReviews/NIH/NCBI/UW dotyczący ataksji rdzeniowo-móżdżkowej typu 1
- ataksyn-1 w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Lokalizacja ludzkiego genomu ATXN1 i strona szczegółów genu ATXN1 w przeglądarce genomu UCSC .
- Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : P54253 (Ataxin-1) w PDBe-KB .
Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .