USP7

USP7
Dostępne konstrukcje WPB Wyszukiwanie ortologów: Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, HAUSP, TEF1, peptydaza specyficzna dla ubikwityny 7 (związana z wirusem opryszczki), peptydaza specyficzna dla ubikwityny 7,
identyfikatory zewnętrzne HAFOUS
Lokalizacja genu ( człowiek ) Chr. Zespół Początek Koniec
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS
Ontologia genów Funkcja molekularna Komponent komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Specyficzna dla ubikwityny proteaza przetwarzająca 7 ( USP7 ), znana również jako hydrolaza końca karboksylowego ubikwityny 7 lub proteaza specyficzna dla ubikwityny związana z wirusem opryszczki ( HAUSP ), jest enzymem kodowanym u ludzi przez gen USP7 .

Funkcjonować

Regulacja supresora guza p53

USP7 lub HAUSP to proteaza specyficzna dla ubikwityny lub enzym deubikwitynujący, który odszczepia ubikwitynę od jej substratów. Ponieważ ubikwitylacja ( poliubikwitynacja ) jest najczęściej związana ze stabilnością i degradacją białek komórkowych, aktywność HAUSP generalnie stabilizuje białka substratowe.

HAUSP jest najbardziej znany jako bezpośredni antagonista Mdm2 , ligazy ubikwityny E3 dla białka supresorowego guza, p53 . Zwykle poziomy p53 są utrzymywane na niskim poziomie, częściowo z powodu wszechobecności i degradacji p53 za pośrednictwem Mdm2. W odpowiedzi na urazy onkogenne, HAUSP może deubikwitynować p53 i chronić p53 przed degradacją za pośrednictwem Mdm2, co wskazuje, że może posiadać funkcję supresora guza do natychmiastowej stabilizacji p53 w odpowiedzi na stres.

Inną ważną rolą funkcji HAUSP jest onkogenna stabilizacja p53. Uważa się, że onkogeny, takie jak Myc i E1A, aktywują p53 poprzez alternatywną ramkę odczytu p19 (p19ARF, zwaną również ARF), chociaż niektóre dowody sugerują, że ARF nie jest niezbędna w tym procesie. Istnieje możliwość, że HAUSP zapewnia alternatywną ścieżkę ochrony komórki przed urazami onkogennymi.

Rola w regulacji transkrypcji

USP7 może deubikwitynować histon H2B i ta aktywność jest związana z wyciszeniem genów u Drosophila. USP7 łączy się z enzymem metabolicznym, syntetazą GMP (GMPS), a to połączenie stymuluje aktywność deubikwitynazy USP7 w kierunku H2B . Kompleks USP7-GMPS jest rekrutowany do regionu polycomb (Pc) u Drosophila i przyczynia się do epigenetycznego wyciszania homeotycznych .

Związek z herpeswirusami

USP7 został pierwotnie zidentyfikowany jako białko związane z białkiem ICP0 wirusa opryszczki pospolitej ( HSV ), stąd nazwa Herpesvirus Associated USP (HAUSP). ICP0 jest ligazą E3-ubikwityny, która bierze udział w ubikwitynacji i późniejszej degradacji siebie i niektórych białek komórkowych. Wykazano, że USP7 reguluje autoubikwitynację i degradację ICP0.

odkryto również interakcję między USP7 a białkiem EBNA1 wirusa Epsteina-Barra (EBV) (inny wirus opryszczki ). Ta interakcja jest szczególnie interesująca, biorąc pod uwagę onkogen potencjał (potencjał powodowania raka) EBV, który jest powiązany z kilkoma ludzkimi nowotworami. EBNA1 może konkurować z p53 o wiązanie USP7. Stabilizacja przez USP7 jest ważna dla funkcji supresorowej guza p53. W komórkach EBNA1 może sekwestrować USP7 z p53, a tym samym osłabiać stabilizację p53, czyniąc komórki predysponowanymi do przekształcania się w nowotwory. Naruszenie funkcji p53 przez sekwestrację USP7 jest jednym ze sposobów, w jaki EBNA1 może przyczynić się do onkogennego potencjału EBV. Ponadto wykazano, że ludzki USP7 tworzy kompleks z GMPS i ten kompleks jest rekrutowany do sekwencji genomu EBV. Wykazano, że USP7 jest ważny dla histonu H2B deubikwitynacji w ludzkich komórkach i deubikwitynacji histonu H2B wbudowanego w genom EBV. Zatem USP7 może być również ważny dla regulacji ekspresji genów wirusowych.

Fakt, że białka wirusowe ewoluowały tak, aby celować w USP7, podkreśla znaczenie USP7 w supresji guza i innych procesach komórkowych.

Wiążący partnerzy

Poniżej znajduje się lista niektórych znanych komórkowych partnerów wiążących USP7 / HAUSP:

• s53
• Mdm2
• Mdm4 /MdmX
• FOXO4
• Daxx
• PTEN
• 7 Marca
• UVSSA

Interakcje

Wykazano, że USP7 oddziałuje z ataksyną 1 , CLSPN i P53 . Badanie proteomiczne przeprowadzone w celu zidentyfikowania partnerów interakcji 75 ludzkich enzymów deubikwitynujących (DUB) ujawniło kilka nowych partnerów wiążących USP7.

Znaczenie kliniczne

Utrata funkcji mutacji USP7 jest związana z zaburzeniami neurorozwojowymi, których objawy obejmują opóźnienie rozwoju/niepełnosprawność intelektualną, zaburzenia ze spektrum autyzmu , zwiększoną częstość występowania padaczki , nieprawidłowe wyniki rezonansu magnetycznego mózgu oraz upośledzenie mowy/ruchu, przy czym niektórzy pacjenci są całkowicie niewerbalni,

USP7 może być stosowany jako środek senolityczny z powodu ubikwitynacji i późniejszej degradacji proteasomu mdm2 , zwiększając w ten sposób aktywność p53 .

Dalsza lektura

•   D'Andrea A, Pellman D (1999). „Enzymy deubikwitynujące: nowa klasa regulatorów biologicznych”. Krytyczne recenzje z biochemii i biologii molekularnej . 33 (5): 337–52. doi : 10.1080/10409239891204251 . PMID 9827704 .
•   Holowaty MN, Frappier L (listopad 2004). „HAUSP / USP7 jako cel wirusa Epsteina-Barra” . Transakcje Towarzystwa Biochemicznego . 32 (Pt 5): 731–2. doi : 10.1042/BST0320731 . PMID 15494000 .
•    Everett RD, Meredith M, Orr A, Cross A, Kathoria M, Parkinson J (luty 1997). „Nowa proteaza specyficzna dla ubikwityny jest dynamicznie związana z domeną jądrową PML i wiąże się z białkiem regulatorowym wirusa opryszczki” . Dziennik EMBO . 16 (3): 566–77. doi : 10.1093/emboj/16.3.566 . PMC 1169660 . PMID 9034339 .
•    Everett RD, Meredith M, Orr A, Cross A, Kathoria M, Parkinson J (kwiecień 1997). „Nowa proteaza specyficzna dla ubikwityny jest dynamicznie związana z domeną jądrową PML i wiąże się z białkiem regulatorowym wirusa opryszczki” . Dziennik EMBO . 16 (7): 1519–30. doi : 10.1093/emboj/16.7.1519 . PMC 1169756 . PMID 9130697 .
•   Zapata JM, Pawłowski K, Haas E, Ware CF, Godzik A, Reed JC (czerwiec 2001). „Zróżnicowana rodzina białek zawierających domeny czynników związanych z receptorem czynnika martwicy nowotworów” . Journal of Biological Chemistry . 276 (26): 24242–52. doi : 10.1074/jbc.M100354200 . PMID 11279055 .
•    Li M, Chen D, Shiloh A, Luo J, Nikolaev AY, Qin J, Gu W (kwiecień 2002). „Deubikwitynacja p53 przez HAUSP jest ważną drogą stabilizacji p53”. Natura . 416 (6881): 648–53. Bibcode : 2002Natur.416..648L . doi : 10.1038/natura737 . PMID 11923872 . S2CID 4389394 .
•    Hong S, Kim SJ, Ka S, Choi I, Kang S (czerwiec 2002). „USP7, proteaza specyficzna dla ubikwityny, oddziałuje z ataksyną-1, produktem genu SCA1”. Neuronauki molekularne i komórkowe . 20 (2): 298–306. doi : 10.1006/mcne.2002.1103 . PMID 12093161 . S2CID 41295664 .
•    Hu M, Li P, Li M, Li W, Yao T, Wu JW, Gu W, Cohen RE, Shi Y (grudzień 2002). „Struktura krystaliczna enzymu deubikwitynującego z rodziny UBP w izolacji iw kompleksie z aldehydem ubikwityny” . komórka . 111 (7): 1041–54. doi : 10.1016/S0092-8674(02)01199-6 . PMID 12507430 . S2CID 8363066 .
•   Holowaty MN, Sheng Y, Nguyen T, Arrowsmith C, Frappier L (listopad 2003). „Domeny interakcji białek proteazy specyficznej dla ubikwityny, USP7 / HAUSP” . Journal of Biological Chemistry . 278 (48): 47753–61. doi : 10.1074/jbc.M307200200 . PMID 14506283 .
•   Brajenovic M, Joberty G, Küster B, Bouwmeester T, Drewes G (marzec 2004). „Kompleksowa analiza proteomiczna kompleksów ludzkich białek Par ujawnia wzajemnie połączoną sieć białek” . Journal of Biological Chemistry . 279 (13): 12804-11. doi : 10.1074/jbc.M312171200 . PMID 14676191 .
•   Li M, Brooks CL, Kon N, Gu W (marzec 2004). „Dynamiczna rola HAUSP w szlaku p53-Mdm2” . Komórka molekularna . 13 (6): 879–86. doi : 10.1016/S1097-2765(04)00157-1 . PMID 15053880 .
•    Cummins JM, Rago C, Kohli M, Kinzler KW, Lengauer C, Vogelstein B (kwiecień 2004). „Tłumienie guza: przerwanie genu HAUSP stabilizuje p53”. Natura . 428 (6982): 1 p po 486. doi : 10.1038/natura02501 . PMID 15058298 . S2CID 4357501 .
•   Canning M, Boutell C, Parkinson J, Everett RD (wrzesień 2004). „Ligaza ubikwitynowa palca RING jest chroniona przed autokatalizowaną ubikwitynacją i degradacją przez wiązanie się z proteazą USP7 specyficzną dla ubikwityny” . Journal of Biological Chemistry . 279 (37): 38160-8. doi : 10.1074/jbc.M402885200 . PMID 15247261 .
•    Beausoleil SA, Jędrychowski M, Schwartz D, Elias JE, Villén J, Li J, Cohn MA, Cantley LC, Gygi SP (sierpień 2004). „Charakterystyka na dużą skalę fosfoprotein jądrowych komórek HeLa” . Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America . 101 (33): 12130-5. Bibcode : 2004PNAS..10112130B . doi : 10.1073/pnas.0404720101 . PMC 514446 . PMID 15302935 .
•   Saridakis V, Sheng Y, Sarkari F, Holowaty MN, Shire K, Nguyen T, Zhang RG, Liao J, Lee W, Edwards AM, Arrowsmith CH, Frappier L (kwiecień 2005). „Struktura domeny wiążącej p53 HAUSP / USP7 związanej z antygenem jądrowym 1 Epsteina-Barra implikacje dla unieśmiertelnienia za pośrednictwem EBV” . Komórka molekularna . 18 (1): 25–36. doi : 10.1016/j.molcel.2005.02.029 . PMID 15808506 .

Linki zewnętrzne

• Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : Q93009 (hydrolaza końca karboksylowego ubikwityny 7) w PDBe-KB .