polowanie
| HTT | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , HD, IT15, huntingtyna, LOMARS | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory zewnętrzne | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Huntingtyna (Htt) jest białkiem kodowanym u ludzi przez gen HTT , znany również jako gen IT15 („interesujący transkrypt 15”). Zmutowany HTT jest przyczyną choroby Huntingtona (HD) i był badany pod kątem tej roli, a także jego udziału w przechowywaniu pamięci długotrwałej.
Jest zmienna w swojej strukturze, ponieważ wiele polimorfizmów genu może prowadzić do zmiennej liczby reszt glutaminy obecnych w białku. W swojej typu dzikiego (normalnej), locus polimorficzny zawiera 6-35 reszt glutaminy. Jednak u osób dotkniętych chorobą Huntingtona (dziedziczoną autosomalnie dominująco chorobą genetyczną ) locus polimorficzny zawiera ponad 36 reszt glutaminy (najwyższa zgłoszona długość powtórzeń to około 250). Jego powszechnie używana nazwa pochodzi od tej choroby; wcześniej powszechnie stosowano etykietę IT15 .
Masa białka huntingtyny zależy w dużej mierze od liczby posiadanych reszt glutaminy; przewidywana masa wynosi około 350 kDa . Ogólnie przyjmuje się, że normalna huntingtyna ma rozmiar 3144 aminokwasów. Dokładna funkcja tego białka nie jest znana, ale odgrywa ważną rolę w komórkach nerwowych . W komórkach huntingtyna może, ale nie musi, być zaangażowana w sygnalizację, transport materiałów, wiązanie białek i innych struktur oraz ochronę przed apoptozą , formą zaprogramowanej śmierci komórki . Białko huntingtyny jest wymagane do prawidłowego rozwoju przed urodzeniem . Ulega ekspresji w wielu tkankach organizmu, przy czym najwyższy poziom ekspresji obserwuje się w mózgu.
Gen
Koniec 5' (pięć głównych końców) genu HTT ma sekwencję trzech zasad DNA, cytozyna-adenina-guanina (CAG), kodującą aminokwas glutaminę , która jest wielokrotnie powtarzana. Region ten nazywany jest powtórzeniem trinukleotydu . Zwykła liczba powtórzeń CAG wynosi od siedmiu do 35 powtórzeń.
Gen HTT znajduje się na krótkim ramieniu (p) chromosomu 4 w pozycji 16.3, od pary zasad 3 074 510 do pary zasad 3 243 960.
Białko
Funkcjonować
Funkcja huntingtyny (Htt) nie jest dobrze poznana, ale bierze udział w transporcie aksonalnym . Huntingtyna jest niezbędna do rozwoju, a jej brak jest śmiertelny dla myszy. Białko to nie wykazuje homologii sekwencji z innymi białkami i ulega silnej ekspresji w neuronach i jądrach ludzi i gryzoni. Huntingtyna zwiększa ekspresję czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego (BDNF) na poziomie transkrypcji, ale mechanizm, za pomocą którego huntingtyna reguluje ekspresję genów, nie został określony. Z immunohistochemii , mikroskopii elektronowej i subkomórkowego frakcjonowania cząsteczki wykazały, że huntingtyna jest związana głównie z pęcherzykami i mikrotubulami . Wydaje się, że wskazują one na funkcjonalną rolę w kotwiczeniu cytoszkieletu lub transporcie mitochondriów . Białko Htt bierze udział w przemieszczaniu pęcherzyków, ponieważ oddziałuje z HIP1, klatrynę , pośrednicząc w endocytozie , przemieszczaniu materiałów do komórki. Wykazano również, że huntingtyna odgrywa rolę w ustalaniu polarności nabłonka poprzez jej interakcję z RAB11A .
Interakcje
Stwierdzono, że huntingtyna oddziałuje bezpośrednio z co najmniej 19 innymi białkami , z których sześć jest używanych do transkrypcji, cztery do transportu, trzy do sygnalizacji komórkowej i sześć innych o nieznanej funkcji (HIP5, HIP11, HIP13, HIP15, HIP16 i CGI -125). Znaleziono ponad 100 białek oddziałujących, takich jak białko 1 związane z huntingtyną (HAP1) i białko 1 oddziałujące z huntingtyną (HIP1), które zazwyczaj znajdowano za pomocą badań przesiewowych z dwiema hybrydami i potwierdzano za pomocą immunoprecypitacji .
| Białko oddziałujące | Zależność długości PolyQ | Funkcjonować |
|---|---|---|
| α-adaptyna C/ HYPJ | Tak | Endocytoza |
| Akt /PKB | NIE | Kinaza |
| CBP | Tak | Koaktywator transkrypcji o aktywności acetylotransferazy |
| CA150 | NIE | Aktywator transkrypcji |
| CIP4 | Tak | transdukcja sygnału zależna od cdc42 |
| CtBP | Tak | Czynnik transkrypcyjny |
| FIP2 | Nieznany | Morfogeneza komórki |
| Grb2 | Nieznany | Białko wiążące receptor czynnika wzrostu |
| HAP1 | Tak | Handel membranami |
| HAP40 ( F8A1 , F8A2 , F8A3 ) | Nieznany | Nieznany |
| HIP1 | Tak | Endocytoza, proapoptoza |
| HIP14 /HYP-H | Tak | Handel ludźmi, endocytoza |
| N-Kor | Tak | Korepresor receptora jądrowego |
| NF-κB | Nieznany | Czynnik transkrypcyjny |
| s53 | NIE | Czynnik transkrypcyjny |
| PACSIN1 | Tak | Endocytoza, cytoszkielet aktynowy |
| DLG4 (PSD-95) | Tak | Gęstość postsynaptyczna 95 |
| RASA1 (RasGAP) | Nieznany | Białko aktywujące GTPazę Ras |
| SH3GL3 | Tak | Endocytoza |
| SIN3A | Tak | Represor transkrypcji |
| Sp1 | Tak | Czynnik transkrypcyjny |
Wykazano również, że huntingtyna wchodzi w interakcje z:
Dysfunkcja mitochondriów
Huntingtyna jest białkiem rusztowania w oksydacyjnym kompleksie odpowiedzi na uszkodzenia DNA ATM . Zmutowana huntingtyna (mHtt) odgrywa kluczową rolę w dysfunkcji mitochondriów polegającej na hamowaniu mitochondrialnego transportu elektronów , wyższych poziomów reaktywnych form tlenu i zwiększonego stresu oksydacyjnego . Promowanie uszkodzeń oksydacyjnych DNA może przyczyniać się do patologii choroby Huntingtona .
Znaczenie kliniczne
| Liczba powtórzeń | Klasyfikacja | Stan chorobowy |
|---|---|---|
| <26 | Normalna | Nieporuszony |
| 27–35 | Mediator | Nieporuszony |
| 36–40 | Zmniejszona penetracja | +/- dotyczy |
| >40 | Pełna penetracja | Dotknięty |
Choroba Huntingtona (HD) jest spowodowana zmutowaną postacią genu huntingtyny, w której nadmierna (ponad 36) powtórzeń CAG powoduje powstanie niestabilnego białka. Te rozszerzone powtórzenia prowadzą do produkcji białka huntingtyny, które zawiera nienormalnie długi szlak poliglutaminowy na N-końcu. To czyni ją częścią klasy zaburzeń neurodegeneracyjnych znanych jako zaburzenia powtórzeń trinukleotydów lub zaburzenia poliglutaminowe. Kluczową sekwencją występującą w chorobie Huntingtona jest ekspansja powtórzeń trinukleotydowych glutaminy reszty zaczynające się od 18 aminokwasu. U osób zdrowych zawiera od 9 do 35 reszt glutaminy bez żadnych skutków ubocznych. Jednak 36 lub więcej reszt tworzy błędną zmutowaną postać Htt, (mHtt). Zmniejszona penetracja występuje w zliczeniach 36–39.
Enzymy w komórce często tną to wydłużone białko na fragmenty. Fragmenty białek tworzą nieprawidłowe grudki, znane jako neuronalne inkluzje wewnątrzjądrowe (NII), wewnątrz komórek nerwowych i mogą przyciągać inne, normalne białka do grudek. Uważano, że charakterystyczna obecność tych grudek u pacjentów przyczynia się do rozwoju choroby Huntingtona. Jednak późniejsze badania postawiły pytania dotyczące roli inkluzji (grudek), wykazując obecność widocznych NII, które przedłużały życie neuronów i działały w celu zmniejszenia wewnątrzkomórkowej zmutowanej huntingtyny w sąsiednich neuronach. Jednym z czynników zakłócających jest to, że obecnie uznaje się, że zmutowane białko tworzy różne typy agregatów, w tym osady białkowe, które są zbyt małe, aby można je było rozpoznać jako widoczne osady w wyżej wymienionych badaniach. Prawdopodobieństwo śmierci neuronów pozostaje trudne do przewidzenia. Prawdopodobnie ważnych jest wiele czynników, w tym: (1) długość powtórzeń CAG w genie huntingtyny i (2) ekspozycja neuronu na rozproszone wewnątrzkomórkowe zmutowane białko huntingtyny. NII (zlepianie się białek) może być pomocne jako mechanizm radzenia sobie – a nie tylko mechanizm patogenny – w powstrzymywaniu śmierci neuronów poprzez zmniejszenie ilości rozproszonej huntingtyny. Proces ten jest szczególnie prawdopodobny w tzw prążkowie (część mózgu, która koordynuje ruch) oraz kora czołowa (część mózgu, która kontroluje myślenie i emocje).
Osoby z 36 do 40 powtórzeniami CAG mogą, ale nie muszą, rozwinąć oznaki i objawy choroby Huntingtona, podczas gdy u osób z więcej niż 40 powtórzeniami choroba rozwinie się podczas normalnego życia. Kiedy jest więcej niż 60 powtórzeń CAG, osoba rozwija ciężką postać HD znaną jako młodzieńcza HD . Dlatego liczba powtórzeń CAG (sekwencja kodująca aminokwas glutaminę) wpływa na wiek zachorowania. Żaden przypadek HD nie został zdiagnozowany z liczbą mniejszą niż 36.
Gdy zmieniony gen jest przekazywany z pokolenia na pokolenie, wielkość ekspansji powtórzeń CAG może się zmieniać; często powiększa się, zwłaszcza gdy jest dziedziczona po ojcu. Nie zgłaszano, aby osoby z 28 do 35 powtórzeniami CAG rozwinęły to zaburzenie, ale ich dzieci są narażone na ryzyko zachorowania na tę chorobę, jeśli liczba powtórzeń wzrośnie.
Dalsza lektura
- Kosiński CM, Schlangen C, Gellerich FN, Gizatullina Z, Deschauer M, Schiefer J, et al. (sierpień 2007). „Miopatia jako pierwszy objaw choroby Huntingtona u maratończyka”. Zaburzenia ruchowe . 22 (11): 1637–40. doi : 10.1002/mds.21550 . PMID 17534945 . S2CID 30904037 .
- Bates G (maj 2003). „Agregacja i toksyczność huntingtyny w chorobie Huntingtona”. Lancet . 361 (9369): 1642–4. doi : 10.1016/S0140-6736(03)13304-1 . PMID 12747895 . S2CID 7587406 .
- Cattaneo E (luty 2003). „Dysfunkcja huntingtyny typu dzikiego w chorobie Huntingtona”. Nowości w naukach fizjologicznych . 18 : 34–7. doi : 10.1152/nips.01410.2002 . PMID 12531930 .
- Gárdián G, Vécsei L (październik 2004). „Choroba Huntingtona: patomechanizm i perspektywy terapeutyczne”. Dziennik transmisji neuronowej . 111 (10–11): 1485–94. doi : 10.1007/s00702-004-0201-4 . PMID 15480847 . S2CID 2961376 .
- Landles C, Bates GP (październik 2004). „Huntingtyna i molekularna patogeneza choroby Huntingtona. Czwarty z serii przeglądów medycyny molekularnej” . Raporty EMBO . 5 (10): 958–63. doi : 10.1038/sj.embor.7400250 . PMC 1299150 . PMID 15459747 .
- Jones AL (czerwiec 1999). „Lokalizacja i interakcje huntingtyny” . Transakcje filozoficzne Royal Society of London. Seria B, nauki biologiczne . 354 (1386): 1021-7. doi : 10.1098/rstb.1999.0454 . PMC 1692601 . PMID 10434301 .
- Li SH, Li XJ (październik 2004). „Huntingtyna i jej rola w zwyrodnieniu neuronów”. Neurobiolog . 10 (5): 467–75. doi : 10.1177/1073858404266777 . PMID 15359012 . S2CID 19491573 .
- MacDonald ME, Novelletto A, Lin C, Tagle D, Barnes G, Bates G, Taylor S, Allitto B, Altherr M, Myers R (maj 1992). „Region kandydujący na chorobę Huntingtona wykazuje wiele różnych haplotypów”. Genetyka przyrody . 1 (2): 99–103. doi : 10.1038/ng0592-99 . PMID 1302016 . S2CID 25472459 .
- MacDonald ME (listopad 2003). „Huntingtin: żyje i ma się dobrze i pracuje na średnim szczeblu zarządzania”. STKE nauki . 2003 (207): pe48. doi : 10.1126/stke.2003.207.pe48 . PMID 14600292 . S2CID 35318234 .
- Myers RH (kwiecień 2004). „Genetyka choroby Huntingtona” . NeuroRx . 1 (2): 255–62. doi : 10.1602/neurorx.1.2.255 . PMC 534940 . PMID 15717026 .
- Rangone H, Humbert S, Saudou F (lipiec 2004). „Choroba Huntingtona: w jaki sposób huntingtyna, białko przeciwapoptotyczne, staje się toksyczna?”. Patologia-Biologia . 52 (6): 338–42. doi : 10.1016/j.patbio.2003.06.004 . PMID 15261377 .
- Młody AB (luty 2003). „Huntingtyna w zdrowiu i chorobie” . Dziennik badań klinicznych . 111 (3): 299–302. doi : 10.1172/JCI17742 . PMC 151871 . PMID 12569151 .
Linki zewnętrzne
- Huntingtyna + białko, + człowiek w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
- Białko Huntingtyny i agregacja białek w HOPES : Projekt informacyjny Huntingtona dla edukacji w Stanford
- HDA Stowarzyszenie Choroby Huntingtona w Wielkiej Brytanii
- Internetowe dziedziczenie mendlowskie u człowieka (OMIM): 143100
- EntrezGene 3064
- Karta genetyczna
- iHOP