HOXA9
| HOXA9 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| , ABD-B, HOX1, HOX1.7, HOX1G, homeobox A9 | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Identyfikatory zewnętrzne | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Wikidane | |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Białko homeobox Hox-A9 jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen HOXA9 .
U kręgowców geny kodujące klasę czynników transkrypcyjnych zwanych genami homeoboksów znajdują się w klastrach nazwanych A, B, C i D na czterech oddzielnych chromosomach. Ekspresja tych białek jest regulowana przestrzennie i czasowo podczas rozwoju embrionalnego. Ten gen jest częścią klastra A na chromosomie 7 i koduje czynnik transkrypcyjny wiążący DNA, który może regulować ekspresję genów, morfogenezę i różnicowanie. Gen ten jest bardzo podobny do genu brzusznego B (Abd-B) Drosophila latać. Specyficzne zdarzenie translokacji, które powoduje fuzję między tym genem a genem NUP98, zostało powiązane z białaczką szpikową.
Ponieważ dysfunkcja HOXA9 jest powiązana z ostrą białaczką szpikową i wykazano, że ekspresja genu różni się znacznie między liniami erytrocytów na różnych etapach rozwoju, gen jest szczególnie interesujący z perspektywy hematopoetycznej.
Funkcjonować
Rola w hematopoezie
Ponieważ HOXA9 jest częścią rodziny homeobox , zaangażowanej w ustalanie planów ciała zwierząt, jest prawdopodobne, że HOXA9 wykazywałby zwiększoną ekspresję w komórkach o wyższym potencjale różnicowania. Rzeczywiście, w linii hematopoetycznej stwierdzono, że HOXA9 jest preferencyjnie wyrażany w hematopoetycznych komórkach macierzystych (HSC) i jest regulowany w dół, gdy komórka dalej się różnicuje i dojrzewa.
Wykazano, że myszy z nokautem HOXA9 rozwijają zmniejszenie liczby krążących pospolitych mieloidalnych komórek progenitorowych, które różnicują się w erytroidalne komórki progenitorowe. To samo badanie wykazało, że niedobory HOXA9 specyficznie wpłynęły na granulocytów wspólnego prekursora szpiku i było to w HOXA7 myszy z nokautem, u których dotknięto linię erytroidalną; jednak ErythronDB pokazuje, że HOXA7 jest nieistotnie wyrażany na wszystkich etapach każdej linii erytroidalnej. Jest to coś, co wymaga dalszych badań i może rzucić światło na interakcje między genami z rodziny HOXA.
Inne badanie wykazało, że HSC z nokautem HOXA9 wykazywały 5-krotne upośledzenie tempa proliferacji in vitro , a także opóźnione dojrzewanie zaangażowanych komórek progenitorowych, w szczególności dojrzewania szpiku, oraz że normalne wskaźniki proliferacji i różnicowania można przywrócić przez ponowne wprowadzenie wektora HOXA9 do kultury . In vivo śmiertelnie napromieniowane myszy z przeszczepionymi HSC z nokautem HOXA9 wykazywały 4- do 12-krotne zmniejszenie zdolności do ponownego zaludnienia. Co więcej, rozwinęły one o 60% mniej kolonii mieloidalnych i erytroidalnych w szpiku kostnym w porównaniu z typem dzikim. Ponadto myszy transgeniczne z nadekspresją HOXA9 rozwinęły 15-krotny wzrost ilości zaangażowanych komórek progenitorowych w szpiku kostnego , co wskazuje, że nadekspresja HOXA9 indukuje ekspansję populacji HSC bez zakłócania różnicowania.
Na podstawie tych wyników wydaje się, że HOXA9 jest ważny w utrzymywaniu populacji HSC, a także w kierowaniu ich różnicowaniem, zwłaszcza w kierunku linii mieloidalnych (erytroidów i granulocytów).
Ekspresja w stadiach dorosłych, płodowych i embrionalnych
W trakcie rozwoju ssaka istnieją trzy odrębne etapy tworzenia erytrocytów – embrionalny, płodowy i dorosły. Dorosłe erytrocyty są najczęstszym typem komórek krwi u ssaków , a ich charakterystyczny dwuwklęsły kształt, średnica 7-8 µm i wyłuszczenie należą do największych cech wspólnych między gatunkami ssaków. Jednak prymitywne i płodowe erytrocyty, które krążą we wczesnych stadiach rozwoju, znacznie różnią się od swoich dorosłych odpowiedników, przede wszystkim większym rozmiarem, krótszą żywotnością, zarodkowaniem, zatrzymywaniem innej hemoglobiny łańcuchy i wyższe powinowactwo do tlenu. Przyczyny i funkcje tych różnic nie są dobrze poznane.
HOXA9 jest kandydatem na jeden z genów odpowiedzialnych za te różnice morfologiczne między liniami erytrocytów, ponieważ jest inaczej wyrażany w każdej linii. W prymitywnych prekursorach erytrocytów ekspresja HOXA9 jest prawie zerowa. Nieznacznie wzrasta w okresie płodowym, a następnie jest silnie wyrażany w prekursorach erytrocytów dorosłych. Ten profil ekspresji łączy się ze znaczeniem HOXA9 w HSC, ponieważ odzwierciedla fakt, że HSC są nieobecne w rozwijającym się zarodku, przechodzą początkową produkcję w stadium płodowym i są niezbędne u osoby dorosłej. Ponadto w prekursorach płodowych i dorosłych nie wszystkie stadia prekursorowe wykazują ekspresję HOXA9. Większość wypowiedzi jest w proerytroblastu (P) i niewielka ilość w stadium erytroblastu zasadochłonnego (B). Występuje prawie zerowa ekspresja w ortonormoblastów (O) i retikulocytów (R). P i B to pierwsze dwa etapy zaangażowanego różnicowania w linii erytrocytów, co oznacza, że HOXA9 może być zaangażowany jedynie w różnicowanie i proliferację HSC, a nie w proces dojrzewania erytrocytów.
Znaczenie kliniczne
Rola w ostrej białaczce szpikowej
Zwykle HOXA9 ulega ekspresji na chromosomie 7 , a gen nukleoporyny NUP98 ulega ekspresji na chromosomie 11 . Jednak translokacja genu , która czasami występuje u ludzi, przenosi NUP98 na chromosom 7, gdzie łączy się z HOXA9, tworząc onkogen NUP98-HOXA9 . Ten onkogen jest szeroko zaangażowany w ostrą białaczkę szpikową (AML), a ekspresja tego onkogenu jest pojedynczym najbardziej korelującym czynnikiem dla złego rokowania AML. Stwierdzono, że onkogen zwiększa tempo proliferacji HSC, jednocześnie upośledzając ich różnicowanie.
Onkogen fuzyjny HOXA9 powoduje 8-krotnie większą szybkość proliferacji HSC po 5 tygodniach hodowli komórkowej w porównaniu z komórkami kontrolnymi i podwaja okres, w którym HSC mogą się samoodnawiać do średnio 54,3 dni, w porównaniu z kontrolnymi ludzkimi HSC które przestały się namnażać po 27,3 dniach.
Istnieją sprzeczne wyniki dotyczące wpływu onkogenu na różnicowanie HSC w linię erytroidalną. W jednym badaniu zaobserwowano, że onkogen miał szkodliwy wpływ na różnicowanie HSC, zwłaszcza w linii erytroidalnej, ponieważ kolonie proerytroblastów pochodzące in vitro ze zmutowanych HSC były mniej liczne w porównaniu z koloniami pochodzącymi z kontrolnych HSC, niezależnie od czynników wzrostu, takich jak erytropoetyna i interleukiny które zostały wprowadzone do kultur. Jednak w innym badaniu zauważono, że kolonie erytroidów były dwukrotnie bardziej zaludnione w hodowlach HSC onkogenów w porównaniu z kontrolnymi HSC. Możliwe, że te różne obserwacje wynikają z opóźnionego różnicowania HSC dotkniętych onkogenem. Badanie, w którym zaobserwowano wzrost liczby komórek erytroidalnych, wykazało, że ten efekt proliferacyjny można było zaobserwować dopiero po około 3 tygodniach, a wcześniej liczba komórek była porównywalna, jeśli nie niższa, w hodowli onkogenu. W badaniu, w którym obserwowano zmniejszoną liczbę komórek, nie podano czasu pomiaru, więc jeśli było to w ciągu trzech tygodni od hodowli, zmniejszoną liczbę można przypisać temu opóźnieniu.
Zmiana morfologiczna
Proerytroblasty utworzone w gęsto zaludnionych koloniach hodowli onkogenu HSC są uderzająco różne od tych utworzonych w koloniach kontrolnych. Barwiąc kolonie giemsą , wykazano, że komórki pochodzące z onkogenu są niehemoglobinizowane, większe, znacznie mniej jednorodne w kształcie i mają wyraźnie duże jądro. Oto niektóre z kluczowych różnic morfologicznych między prymitywnymi erytrocytami a dorosłymi erytrocytami. Zatem fuzja NUP98-HOXA9 może dać początek nowej populacji prymitywnych erytrocytów w przypadkach AML i poprzez badanie różnych białek kodowane przez ten onkogen, może być możliwe nie tylko ustalenie niektórych molekularnych przyczyn AML, ale także zidentyfikowanie niektórych kluczowych białek zaangażowanych we wczesną erytropoezę , których nie ma podczas erytropoezy dorosłych.
Czysta białaczka erytroidalna
Istnieje rzadka postać AML, czysta białaczka erytroidalna , w której tylko erytroidalne prekursory komórek progenitorowych szpiku są białaczkowe, a nie prekursory granulocytów. W tej postaci AML poziomy erytroblastów mogą dochodzić do 94,8% wszystkich komórek jądrzastych w szpiku kostnym, a niedojrzałe formy erytroblastów, proerytroblasty i erytroblasty zasadochłonne, są częściej spotykane. W jednym badaniu zauważono, że w kontrolnych grupach białaczek z ogólną AML niedojrzałe erytroblasty stanowiły 8% wszystkich komórek erytroidalnych, ale w grupie z czystą białaczką erytroidalną liczba ta wynosiła co najmniej 40% i wahała się do 83%. Ponadto, w przypadku czystej białaczki erytroidalnej, niedojrzałe erytrocyty są najbardziej dotknięte morfologicznie, ponieważ są większe, a czasem dwu- lub trójjądrowe. Stąd najbardziej dotknięte etapy rozwoju erytrocytów w czystej białaczce erytroidalnej to te same etapy, w których ekspresja HOXA9 jest największa.
Interakcje
Wykazano, że HOXA9 wchodzi w interakcje z:
Ekspresja HOXA9 jest regulowana przez kilka genów, w tym UTX , WHSC1 , MLL i MEN1 . UTX, MLL i WHSC1 kodują metylacji i demetylacji białek , w szczególności dla kompleksu metylotransferazy histonowej , którego zwiększone poziomy korelują z wyższą ekspresją HOXA9. MEN1 koduje meninę, białko hamujące nowotwór , a niższe poziomy meniny w wyniku wycięcia MEN1 korelują z niską ekspresją HOXA9. UTX i WHSC1 również wykazują podobne wzorce ekspresji do HOXA9, będąc najniższym w embrionalnej linii erytrocytów, wyższym w stadium płodowym i wykazując najwyższą ekspresję w stadium dorosłym. MLL i MEN1 wykazują jednak spójną ekspresję w każdej linii erytroidalnej i możliwe jest, że jakiś inny czynnik transkrypcyjny może zakłócać działanie tych genów na HOXA9 na etapie embrionalnym.
Sam HOXA9 reguluje szeroki wachlarz genów, takich jak Flt3 , Erg, Myb i Lmo2 , z których wszystkie wykazują charakterystyczny rosnący wzór ekspresji w liniach erytroidalnych wykazywanych przez HOXA9. Co więcej, mutacje w każdym z tych genów powiązano z nowotworami . Duplikację Flt3 obserwuje się w 20% przypadków AML i wraz z translokacją NUP98 wiąże się to ze złym rokowaniem. Erg i Myb należą do dwóch rodzin czynników transkrypcyjnych , które po zmutowaniu silnie korelują z rakiem prostaty i mieloblastozy. Lmo2 jest związany z białaczkami z komórek T i jest również niezbędny do erytropoezy we wczesnych stadiach rozwojowych, ponieważ myszy z nokautem Lmo2 doświadczają niewydolności erytropoezy woreczka żółtkowego , a zarodek umiera około 10,5 dnia po kopulacji. Wydaje się to sprzeczne z obserwowaną ekspresją Lmo2, która jest znacznie niższa w stadiach embrionalnych w porównaniu ze stadiami płodowymi i dorosłymi.
Wykazano już, że inne geny współpracują z NUP98-HOXA9 i zwiększają ich aktywność, takie jak Dnalc4, Fcgr2b , FcrI i Con1. W tym konkretnym badaniu wykorzystano reakcję łańcuchową polimerazy z odwrotną transkrypcją do pomiaru zmian w ekspresji genów.
Zobacz też
Linki zewnętrzne
- HOXA9 + białko, + człowiek w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
|
Galeria PDB
| |
|---|---|
|
Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .