metylotransferaza histonowa

Identyfikatory
N-metylotransferazy histonowo-lizynowej
nr WE 2.1.1.43
nr CAS 9055-08-7
Bazy danych
IntEnz Widok IntEnz
BRENDA Wpis BRENDY
ExPASy Widok NiceZyme
KEGG Wpis KEGG
MetaCyc szlak metaboliczny
PRYM profil
Struktury PDB RCSB PDB PDBe PDB suma
Ontologia genów AmiGO / QuickGO
Szukaj
PKW artykuły
PubMed artykuły
NCBI białka

Metylotransferazy histonowe ( HMT ) to enzymy modyfikujące histony (np. N-metylotransferazy histonowo-lizynowe i N-metylotransferazy histonowo-argininowe), które katalizują przeniesienie jednej, dwóch lub trzech grup metylowych na reszty lizyny i argininy białek histonowych . Przyłączenie grup metylowych następuje głównie w określonych resztach lizyny lub argininy na histonach H3 i H4. Istnieją dwa główne typy metylotransferaz histonowych, specyficzne dla lizyny (które mogą być SET ( S
u(var)3-9, Enhancer of Zeste, Trithorax ) zawierające domenę lub nie zawierające domeny SET) i specyficzne dla argininy. W obu typach metylotransferaz histonowych S-adenozylometionina (SAM) służy jako kofaktor i grupa donorowa grupy metylowej. Genomowy DNA eukariontów łączy się z histonami, tworząc chromatynę . Poziom zagęszczenia chromatyny zależy w dużej mierze od metylacji histonów i innych potranslacyjnych modyfikacji histonów. Metylacja histonów jest główną modyfikacją epigenetyczną chromatyny, która determinuje ekspresję genów, stabilność genomu, dojrzewanie komórek macierzystych, rozwój linii komórkowej, imprinting genetyczny, metylację DNA i mitozę komórek.

Widok z przodu ludzkiego enzymu N-metylotransferazy lizyny histonowej, specyficznej dla lizyny-4 H3.
Widok z tyłu ludzkiego enzymu N-metylotransferazy lizyny histonowej, specyficznej dla lizyny-4 H3. Wyraźnie widoczne aktywne witryny.

typy

Klasa metylotransferaz histonowych specyficznych dla lizyny jest podzielona na zawierające domenę SET i niezawierające domeny SET. Jak wskazują ich pseudonimy, różnią się one obecnością domeny SET, która jest rodzajem domeny białkowej.

Ludzkie geny kodujące białka o aktywności metylotransferazy histonowej obejmują:

SET zawierająca domenę specyficzną dla lizyny

Struktura

Struktury zaangażowane w aktywność metylotransferazy to domena SET (składająca się z około 130 aminokwasów), domeny pre-SET i domeny post-SET. Domeny pre-SET i post-SET otaczają domenę SET po obu stronach. Region pre-SET zawiera reszty cysteiny, które tworzą trójkątne klastry cynku, ściśle wiążące atomy cynku i stabilizujące strukturę. Sama domena SET zawiera rdzeń katalityczny bogaty w β-nici, które z kolei tworzą kilka regionów β-arkuszy. Często nici β znalezione w domenie pre-SET będą tworzyć arkusze β z niciami β domeny SET, co prowadzi do niewielkich zmian w strukturze domeny SET. Te niewielkie zmiany zmieniają specyficzność docelowego miejsca reszt dla metylacji i pozwalają metylotransferazom domeny SET celować w wiele różnych reszt. Ta interakcja między domeną pre-SET a rdzeniem katalitycznym ma kluczowe znaczenie dla funkcji enzymu.

Mechanizm katalityczny

Aby reakcja przebiegła, S-Adenozylometionina (SAM) i reszta lizyny ogona histonowego substratu muszą najpierw zostać związane i odpowiednio zorientowane w kieszeni katalitycznej domeny SET. Następnie pobliska reszta tyrozyny deprotonuje grupę ε-aminową reszty lizyny. Następnie łańcuch lizyny atakuje nukleofilowo grupę metylową atomu siarki cząsteczki SAM, przenosząc grupę metylową na boczny łańcuch lizyny.

Miejsce aktywne N-metylotransferazy lizyny histonowej. Pozostałość lizyny (na żółto) i S-adenozylometionina (SAM) (na niebiesko) wyraźnie widoczne.

Specyficzny dla lizyny zawierający domenę inną niż SET

Zamiast SET, metylotransferaza histonowa niezawierająca domeny SET wykorzystuje enzym Dot1. W przeciwieństwie do domeny SET, która celuje w region ogona lizyny histonu, Dot1 metyluje resztę lizyny w kulistym rdzeniu histonu i jest jedynym znanym enzymem, który to robi. Możliwy homolog Dot1 został znaleziony w archeonach, co w ostatnich badaniach wykazuje zdolność do metylacji białka podobnego do histonu archeonów.

Struktura

Terminal N Dot1 zawiera miejsce aktywne. Pętla służąca jako miejsce wiązania dla SAM łączy domeny N-końcowe i C-końcowe domeny katalitycznej Dot1. C-koniec jest ważny dla specyficzności substratowej i wiązania Dot1, ponieważ region niesie ładunek dodatni, umożliwiając korzystne oddziaływanie z ujemnie naładowanym szkieletem DNA. Ze względu na ograniczenia strukturalne Dot1 jest w stanie metylować tylko histon H3.

Specyficzny dla argininy

Istnieją trzy różne typy białkowych metylotransferaz argininowych (PRMT) i trzy rodzaje metylacji, które mogą wystąpić w resztach argininowych na ogonach histonów. Pierwszy typ PRMT ( PRMT1 , PRMT3 , CARM1 ⧸PRMT4 i Rmt1⧸Hmt1) wytwarza monometyloargininę i asymetryczną dimetyloargininę (Rme2a). Drugi typ ( JBP1⧸PRMT5 ) wytwarza monometyl lub symetryczną dimetyloargininę (Rme2s). Trzeci typ (PRMT7) wytwarza tylko monometylowaną argininę. Różnice we wzorach metylacji PRMT wynikają z ograniczeń w kieszeni wiążącej argininę.

Struktura

Domena katalityczna PRMT składa się z domeny wiążącej SAM i domeny wiążącej substrat (łącznie około 310 aminokwasów). Każdy PRMT ma unikalny region N-końcowy i rdzeń katalityczny. Reszta argininy i SAM muszą być prawidłowo zorientowane w kieszeni wiążącej. SAM jest zabezpieczony wewnątrz kieszeni przez oddziaływanie hydrofobowe między pierścieniem adeninowym a pierścieniem fenylowym fenyloalaniny.

Mechanizm katalityczny

Glutaminian w pobliskiej pętli oddziałuje z atomami azotu na docelowej reszcie argininy. Ta interakcja powoduje redystrybucję ładunku dodatniego i prowadzi do deprotonowania jednej grupy azotowej, która może następnie dokonać ataku nukleofilowego na grupę metylową SAM. Różnice między dwoma typami PRMT determinują kolejny etap metylacji: albo katalizowanie dimetylacji jednego azotu, albo umożliwienie symetrycznej metylacji obu grup. Jednak w obu przypadkach proton usunięty z azotu jest rozpraszany przez układ przekaźnika protonowego histydyna-asparaginian i uwalniany do otaczającej matrycy.

Rola w regulacji genów

Metylacja histonów odgrywa ważną rolę w epigenetycznej regulacji genów . Metylowane histony mogą tłumić lub aktywować transkrypcję, jak sugerują różne wyniki eksperymentów, w zależności od miejsca metylacji. Na przykład jest prawdopodobne, że metylacja lizyny 9 na histonie H3 (H3K9me3) w regionie promotora genów zapobiega nadmiernej ekspresji tych genów, a zatem opóźnia przejście cyklu komórkowego i/lub proliferację. Natomiast metylacja reszt histonowych H3K4, H3K36 i H3K79 jest związana z aktywną transkrypcyjnie euchromatyną.

W zależności od miejsca i symetrii metylacji, metylowane argininy są uważane za aktywujące (histony H4R3me2a, H3R2me2s, H3R17me2a, H3R26me2a) lub represyjne (H3R2me2a, H3R8me2a, H3R8me2s, H4R3me2s) znaki histonowe. Ogólnie, wpływ metylotransferazy histonowej na ekspresję genów silnie zależy od tego, którą resztę histonową metyloje. Zobacz regulację histonu # chromatyny .

Znaczenie choroby

Nieprawidłową ekspresję lub aktywność enzymów regulujących metylację odnotowano w niektórych typach ludzkich nowotworów, co sugeruje związek między metylacją histonów a złośliwą transformacją komórek lub powstawaniem guzów. W ostatnich latach epigenetyczna modyfikacja białek histonowych, zwłaszcza metylacja histonu H3, w rozwoju raka była obszarem pojawiających się badań. Obecnie powszechnie przyjmuje się, że oprócz aberracji genetycznych, rak może być inicjowany przez zmiany epigenetyczne, w których ekspresja genów jest zmieniana bez nieprawidłowości genomowych. Te zmiany epigenetyczne obejmują utratę lub wzmocnienie metylacji zarówno w DNA, jak i białkach histonowych.

Nie ma jeszcze przekonujących dowodów sugerujących, że nowotwory rozwijają się wyłącznie w wyniku nieprawidłowości w metylacji histonów lub ich szlakach sygnałowych, jednak mogą one być czynnikiem przyczyniającym się do tego. Na przykład regulację w dół metylacji lizyny 9 na histonie 3 (H3K9me3) zaobserwowano w kilku rodzajach raka człowieka (takich jak rak jelita grubego, rak jajnika i rak płuc), które wynikają z niedoboru metylotransferaz H3K9 lub podwyższona aktywność lub ekspresja demetylaz H3K9.

naprawa DNA

Metylacja lizyny histonowej odgrywa ważną rolę w wyborze szlaku naprawy pęknięć dwuniciowych DNA . Na przykład tri-metylowany H3K36 jest wymagany do homologicznej naprawy rekombinacyjnej, podczas gdy dimetylowany H4K20 może rekrutować białko 53BP1 do naprawy na szlaku łączenia niehomologicznych końców .

Dalsze badania

Metylotransferaza histonowa może być wykorzystywana jako biomarkery do diagnozowania i prognozowania nowotworów. Ponadto nadal pozostaje wiele pytań dotyczących funkcji i regulacji metylotransferaz histonowych w transformacji złośliwej komórek, kancerogenezie tkanki i nowotworzeniu.

Zobacz też

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Histone_methyltransferase&oldid=1139033597 ”