czynnik transkrypcyjny Sp7

Identyfikatory
SP7
, OI11, OI12, OSX, osterix, czynnik transkrypcyjny Sp7
Identyfikatory zewnętrzne
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Czynnik transkrypcyjny Sp7, zwany także osterixem (Osx), jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen SP7 . Jest członkiem rodziny Sp czynników transkrypcyjnych palca cynkowego. Jest wysoce konserwatywny wśród gatunków kręgowców tworzących kości. Odgrywa główną rolę, wraz z Runx2 i Dlx5 , w napędzaniu różnicowania mezenchymalnych komórek prekursorowych w osteoblasty i ostatecznie osteocyty . Sp7 odgrywa również rolę regulacyjną poprzez hamowanie chondrocytów różnicowanie utrzymujące równowagę między różnicowaniem mezenchymalnych komórek prekursorowych w skostniałą kość lub chrząstkę. Mutacje tego genu zostały powiązane z wieloma dysfunkcyjnymi fenotypami kości u kręgowców. Podczas rozwoju model zarodka myszy z wyeliminowaną ekspresją Sp7 nie wytworzył tkanki kostnej. Dzięki zastosowaniu badań GWAS locus Sp7 u ludzi zostało silnie powiązane z gęstością masy kostnej. Ponadto istnieją znaczące dowody genetyczne na jego rolę w chorobach, takich jak wrodzona łamliwość kości (OI).

Genetyka

U ludzi Sp7 został zmapowany na 12q13.13. Ma 78% homologii z innym członkiem rodziny Sp, Sp1 , zwłaszcza w regionach, które kodują trzy palce cynkowe wiążące DNA typu Cys-2 His-2 . Sp7 składa się z trzech eksonów, z których dwa pierwsze są składane alternatywnie, kodując izoformę 431-resztową i izoformę krótkiego białka o 413-resztach skróconą na końcu aminowym

Badanie GWAS wykazało, że gęstość masy kostnej (BMD) jest związana z locus Sp7, przeanalizowano dorosłych i dzieci z niskim lub wysokim BMD, wykazując, że kilka powszechnych wariantów SNP w regionie 12q13 znajdowało się w obszarze nierównowagi sprzężeń.

Szlak transkrypcyjny

Istnieją dwa główne szlaki, które powodują indukcję ekspresji genu Sp7/Osx. Msx2 indukuje Sp7 bezpośrednio, podczas gdy białko morfogenetyczne kości 2 (BMP2) indukuje je pośrednio przez Dlx5 lub Runx2 . Gdy ekspresja Sp7 zostanie uruchomiona, indukuje ekspresję wielu dojrzałych genów osteoblastów, takich jak Col1a1 , osteonektyna , osteopontyna i sialoproteina kostna , które są niezbędne dla produktywnych osteoblastów podczas tworzenia skostniałej kości.

Negatywna regulacja tego szlaku występuje w postaci p53 , mikroRNA i szlaku zapalnego TNF . Rozregulowanie szlaku TNF blokujące prawidłowy wzrost kości przez osteoblasty jest częściową przyczyną nieprawidłowej degradacji kości obserwowanej w osteoporozie czy reumatoidalnym zapaleniu stawów

Diagram przedstawiający szczegółowo pozytywny regulacyjny szlak transkrypcyjny między genami ulegającymi ekspresji na wczesnym etapie rozwoju, takimi jak BMP2, a ostateczną ekspresją genów specyficznych dla kości.

Mechanizm akcji

Dokładne mechanizmy działania Sp7/Osterix są obecnie przedmiotem sporu, a pełna struktura białka nie została jeszcze poznana. Jako czynnik transkrypcyjny palca cynkowego, jego stosunkowo wysoka homologia z Sp1 wydaje się wskazywać, że może działać w podobny sposób podczas procesów regulacji genów. Wcześniejsze badania przeprowadzone na Sp1 wykazały, że Sp1 wykorzystuje w swojej strukturze domeny wiążące DNA palca cynkowego do bezpośredniego wiązania się z bogatym w GC regionem genomu, znanym jako GC box . tworzenie dalszych skutków regulacyjnych. Istnieje wiele badań, które potwierdzają ten mechanizm jako mający zastosowanie również do Sp7, jednak inni badacze nie byli w stanie odtworzyć wiązania GC box obserwowanego w Sp1, patrząc na Sp7. Innym proponowanym mechanizmem działania jest pośrednia regulacja genów przez białko znane jako homeoboksowy czynnik transkrypcyjny Dlx5 . Jest to prawdopodobne, ponieważ Dlx5 ma znacznie większe powinowactwo do regionów regulatorowych genów bogatych w AT niż wykazano, że Sp7 ma do skrzynki GC, zapewniając w ten sposób alternatywną metodologię, dzięki której może nastąpić regulacja.

Spektrometria mas i metody proteomiki wykazały, że Sp7 oddziałuje również z helikazą A RNA i prawdopodobnie jest negatywnie regulowany przez RIOX1 , z których oba dostarczają dowodów na mechanizmy regulacyjne poza paradygmatem GC box.

Funkcjonować

Sp7 działa jako główny regulator tworzenia kości zarówno podczas rozwoju embrionalnego, jak i podczas utrzymywania homeostazy kości w wieku dorosłym.

Podczas rozwoju

Schemat przedstawiający szczegółowo rolę Sp7 w ścieżce różnicowania osteoblastów i ścieżce decyzyjnej między chrząstką a skostniałą kością
Czaszka danio pręgowanego, 34 dni po zapłodnieniu, zobrazowana przy użyciu kalceiny , przedstawiająca normalne kości czołowe i ciemieniowe. Nałożone za pomocą fuksji nieregularne miejsca inicjacji tworzenia kości obserwowane u ryby z mutacją Sp7, co wskazuje na nieprawidłowe pseudoszwy.

W rozwijającym się organizmie Sp7 służy jako jeden z najważniejszych regulatorów procesu tworzenia kości. Powstanie skostniałej kości poprzedzone jest różnicowaniem się mezenchymalnych komórek macierzystych w chondrocyty i przekształceniem niektórych z tych chondrocytów w chrząstkę. Niektóre populacje tej początkowej chrząstki służą jako matryca dla komórek kostnych w miarę postępu szkieletogenezy.

Zarodki myszy zerowej Sp7/Osx wykazywały ciężki fenotyp, w którym występowały nienaruszone chondrocyty i chrząstka, ale absolutnie brak tworzenia się tkanki kostnej. Ablacja genów Sp7 doprowadziła również do zmniejszenia ekspresji różnych innych markerów specyficznych dla osteocytów, takich jak: Sost, Dkk1 , Dmp1 i Phe. Ścisły związek między Sp7 / Osx i Runx2 został również wykazany w tym konkretnym eksperymencie, ponieważ fenotyp kości z nokautem Sp7 bardzo przypominał ten z nokautem Runx2, a dalsze eksperymenty wykazały, że Sp7 jest w dół i jest bardzo blisko związany z Runx2. Ważnym wnioskiem z tej konkretnej serii eksperymentów była wyraźna regulacyjna rola Sp7 w procesie podejmowania decyzji przez mezenchymalne komórki macierzyste o przejściu od ich pierwotnego wysoce Sox9 pozytywne osteoprogenitory do kości lub chrząstki. Bez trwałej ekspresji Sp7 komórki progenitorowe przechodzą szlak, by stać się chondrocytami i ostatecznie chrząstką, zamiast tworzyć skostniałą kość.

W organizmach dorosłych

Poza kontekstem rozwoju, u dorosłych myszy ablacja Sp7 doprowadziła do braku tworzenia się nowej kości, wysoce nieregularnego gromadzenia się chrząstki pod płytką wzrostu oraz defektów dojrzewania i funkcjonalności osteocytów. W innych badaniach zaobserwowano, że warunkowy nokaut Sp7 w osteoblastach dorosłych myszy spowodował osteopenię w kręgach zwierząt, problemy z obrotem kostnym i większą porowatością korowej zewnętrznej powierzchni kości długich ciała. Obserwacja odwrotnego efektu, nadmiernej proliferacji osteoblastów Sp7+, dodatkowo potwierdza ważne efekty regulacyjne Sp7 u kręgowców. Mutacja w homologu Sp7 danio pręgowanego spowodowała poważne nieprawidłowości twarzoczaszki u dojrzewających organizmów, pozostawiając resztę szkieletu w dużej mierze nietkniętą. Zamiast normalnego wzoru szwów wzdłuż rozwijającej się czaszki, zaatakowane organizmy wykazywały mozaikę miejsc, w których tworzenie kości było zapoczątkowane, ale nie zakończone. Spowodowało to pojawienie się wielu małych nieregularnych kości zamiast normalnej gładkiej czołowe i ciemieniowe . Te przesunięcia fenotypowe odpowiadały nadmiernej proliferacji prekursorów osteoblastów Runx2 +, co wskazuje, że obserwowany fenotyp był związany z obfitością miejsc inicjacji proliferacji kości, tworząc wiele pseudoszwów .

Znaczenie kliniczne

Wrodzonej łamliwości kości

Najbardziej bezpośrednim przykładem roli Sp7 w chorobach człowieka jest recesywna osteogenesis imperfecta (OI), która jest chorobą związaną z kolagenem typu I, która powoduje heterogenny zestaw objawów związanych z kośćmi, które mogą wahać się od łagodnych do bardzo ciężkich. Generalnie choroba ta jest spowodowana mutacjami w Col1a1 lub Col1a2 , które są regulatorami wzrostu kolagenu. Mutacje powodujące OI w tych genach kolagenu są na ogół dziedziczne w autosomalnej dominacji moda. Jednak niedawno pojawił się przypadek pacjenta z recesywną OI z udokumentowaną mutacją przesunięcia ramki odczytu w Sp7/Osx jako etiologicznym pochodzeniu choroby. Ten pacjent wykazywał nieprawidłowe złamania kości po stosunkowo niewielkich urazach i znacznie opóźnionych kamieniach milowych motorycznych, wymagał pomocy w staniu w wieku 6 lat i nie był w stanie chodzić w wieku 8 lat z powodu wyraźnego wygięcia rąk i nóg. Zapewnia to bezpośrednie powiązanie między genem Sp7 a fenotypem choroby OI.

Wygięte kości ramion widoczne u dorosłego pacjenta z wrodzoną łamliwością kości.

Osteoporoza

Badania GWAS wykazały powiązania między gęstością masy kostnej dorosłych i młodych (BMD) a locus Sp7 u ludzi. Chociaż niska BMD jest dobrym wskaźnikiem podatności na osteoporozę u dorosłych, ilość obecnie dostępnych informacji z tych badań nie pozwala na dokonanie bezpośredniej korelacji między osteoporozą a Sp7. Nieprawidłowa ekspresja cytokin zapalnych, takich jak TNF-α , obecna w osteoporozie, może mieć szkodliwy wpływ na ekspresję Sp7.

Reumatoidalne zapalenie stawów

Adiponektyna jest hormonem białkowym, który, jak wykazano, jest regulowany w górę w patologii reumatoidalnego zapalenia stawów, powodując uwalnianie cytokin zapalnych i wzmagając rozpad macierzy kostnej. W pierwotnych hodowlach komórek ludzkich wykazano, że Sp7 jest hamowany przez adiponektynę, przyczyniając się w ten sposób do obniżenia poziomu tworzenia skostniałej kości. Dane te są dodatkowo poparte innym badaniem, w którym cytokiny zapalne, takie jak TNF-α i IL-1β wykazano, że zmniejsza ekspresję genu Sp7 w pierwotnych mezenchymalnych komórkach macierzystych myszy w hodowli. Badania te wydają się wskazywać, że środowisko zapalne jest szkodliwe dla tworzenia skostniałej kości.

Naprawa złamania kości

Przyspieszone gojenie się złamań kości stwierdzono, gdy badacze wszczepili komórki zrębu szpiku kostnego wykazujące nadekspresję Sp7 w miejscu złamania kości. Stwierdzono, że mechanizm, za pomocą którego ekspresja Sp7 przyspiesza gojenie kości, polega na wyzwalaniu tworzenia się nowej kości poprzez indukowanie w sąsiednich komórkach ekspresji genów charakterystycznych dla progenitorów kości. W podobny sposób, jak w przypadku naprawy kości, następuje integracja implantów dentystycznych z kością wyrostka zębodołowego , ponieważ wprowadzenie tych implantów powoduje uszkodzenie kości, które musi zostać wyleczone, zanim implant zostanie pomyślnie zintegrowany. Naukowcy wykazali, że komórki zrębowe szpiku kostnego były narażone na sztucznie podwyższone poziomy Sp7/Osx, wykazano, że myszy z implantami dentystycznymi osiągają lepsze wyniki dzięki promowaniu zdrowej regeneracji kości.

Leczenie kostniakomięsaków

Ogólna ekspresja Sp7 jest zmniejszona w mysich i ludzkich liniach komórkowych kostniakomięsaka w porównaniu z endogennymi osteoblastami i ten spadek ekspresji koreluje z potencjałem przerzutowym. Transfekcja genu SP7 do mysiej linii komórkowej kostniakomięsaka w celu uzyskania wyższych poziomów ekspresji zmniejszyła ogólną złośliwość in vitro i zmniejszyła częstość występowania guza, objętość guza i przerzuty do płuc, gdy komórki wstrzyknięto myszom. Stwierdzono również, że ekspresja Sp7 zmniejsza niszczenie kości przez mięsaka, prawdopodobnie poprzez uzupełnienie normalnych szlaków regulacyjnych kontrolujących osteoblasty i osteocyty.

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Sp7_transcription_factor&oldid=1092976630 ”