Syntaza kwasów tłuszczowych

Identyfikatory
syntazy kwasów tłuszczowych
nr WE 2.3.1.85
nr CAS 9045-77-6
Bazy danych
IntEnz Widok IntEnz
BRENDA Wpis BRENDY
ExPASy Widok NiceZyme
KEGG Wpis KEGG
MetaCyc szlak metaboliczny
PRYM profil
Struktury PDB RCSB PDB PDBe PDB suma
Ontologia genów AmiGO / QuickGO
Szukaj
PKW artykuły
PubMed artykuły
NCBI białka
Protein FASN PDB 1xkt.png
Identyfikatory
FASN
, syntaza kwasów tłuszczowych, Fasn, A630082H08Rik, FAS, OA-519, SDR27X1, Syntaza kwasów tłuszczowych
Identyfikatory zewnętrzne
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Syntaza kwasów tłuszczowych ( FAS ) jest enzymem kodowanym u ludzi przez gen FASN .

Syntaza kwasów tłuszczowych jest wieloenzymatycznym białkiem , które katalizuje syntezę kwasów tłuszczowych . Nie jest to pojedynczy enzym , ale cały system enzymatyczny składający się z dwóch identycznych polipeptydów wielofunkcyjnych o masie cząsteczkowej 272 kDa , w których substraty są przekazywane z jednej domeny funkcjonalnej do drugiej.

Jego główną funkcją jest katalizowanie syntezy palmitynianu (C16:0, długołańcuchowego nasyconego kwasu tłuszczowego ) z acetylo-CoA i malonylo-CoA w obecności NADPH .

Kwasy tłuszczowe są syntetyzowane w szeregu dekarboksylacyjnych reakcji kondensacji Claisena z acetylo-CoA i malonylo-CoA . Po każdej rundzie wydłużania grupa beta-keto jest redukowana do w pełni nasyconego łańcucha węglowego w wyniku sekwencyjnego działania ketoreduktazy ( KR), dehydratazy (DH) i reduktazy enoilowej (ER). Rosnący łańcuch kwasu tłuszczowego jest przenoszony między tymi miejscami aktywnymi, gdy jest przyłączony kowalencyjnie do fosfopantetynowej grupy prostetycznej acylowego białka nośnikowego (ACP) i jest uwalniany przez działanie tioesterazy ( TE) po osiągnięciu długości łańcucha węglowego 16 (palmitynowego kwas).

Klasy

Istnieją dwie główne klasy syntaz kwasów tłuszczowych.

  • Systemy typu I wykorzystują pojedynczy duży, wielofunkcyjny polipeptyd i są wspólne zarówno dla zwierząt , jak i dla grzybów (chociaż układ strukturalny syntez grzybowych i zwierzęcych jest różny). System syntazy kwasów tłuszczowych typu I znajduje się również w grupie bakterii CMN ( maczugowce , mykobakterie i nocardia ). W tych bakteriach system FAS I wytwarza kwas palmitynowy i współpracuje z systemem FAS II w celu wytworzenia większej różnorodności produktów lipidowych.
  • Typ II występuje w archeonach, bakteriach i plastydach roślinnych i charakteryzuje się wykorzystaniem odrębnych, jednofunkcyjnych enzymów do syntezy kwasów tłuszczowych. Inhibitory tego szlaku (FASII) są badane jako możliwe antybiotyki .

Mechanizm wydłużania i redukcji FAS I i FAS II jest taki sam, ponieważ domeny enzymów FAS II są w dużej mierze homologiczne do ich odpowiedników domen w wieloenzymatycznych polipeptydach FAS I. Jednak różnice w organizacji enzymów – zintegrowane w FAS I, dyskretne w FAS II – dają początek wielu istotnym różnicom biochemicznym.

Ewolucyjna historia syntaz kwasów tłuszczowych jest bardzo spleciona z historią syntaz poliketydowych (PKS). Syntazy poliketydowe wykorzystują podobny mechanizm i domeny homologiczne do wytwarzania lipidów metabolitów wtórnych. Ponadto syntazy poliketydowe wykazują również organizację typu I i typu II. Uważa się, że FAS I u zwierząt powstał w wyniku modyfikacji PKS I u grzybów, podczas gdy wydaje się, że FAS I u grzybów i bakterii z grupy CMN powstały oddzielnie w wyniku fuzji genów FAS II.

Struktura

FAS ssaków składa się z homodimeru dwóch identycznych podjednostek białkowych, w których trzy domeny katalityczne w sekcji N-końcowej (syntaza -ketoacylowa (KS), malonylo/acetylotransferaza (MAT) i dehydraza (DH)) są oddzielone rdzeniem region złożony z 600 reszt z czterech domen C-końcowych (reduktaza enoilowa (ER), reduktaza -ketoacylowa (KR), acylowe białko nośnikowe (ACP) i tioesteraza (TE)).

Konwencjonalny model organizacji FAS (patrz model „od głowy do ogona” po prawej) jest w dużej mierze oparty na obserwacjach, że dwufunkcyjny odczynnik 1,3-dibromopropanon (DBP) jest zdolny do sieciowania miejsca aktywnego tiolu cysteiny w domena KS w jednym monomerze FAS z grupą prostetyczną fosfopantetyny domeny ACP w drugim monomerze. Analiza komplementacji dimerów FAS niosących różne mutacje na każdym monomerze wykazała, że ​​domeny KS i MAT mogą współpracować z ACP dowolnego monomeru. a ponowne zbadanie eksperymentów sieciowania DBP ujawniło, że tiol Cys161 w miejscu aktywnym KS może być usieciowany z tiolem ACP 4'- fosfopantetheiny dowolnego monomeru. Ponadto ostatnio doniesiono, że heterodimeryczny FAS zawierający tylko jeden kompetentny monomer jest zdolny do syntezy palmitynianu.

Powyższe obserwacje wydawały się nie do pogodzenia z klasycznym modelem organizacji FAS „od głowy do ogona” i zaproponowano model alternatywny, przewidujący, że domeny KS i MAT obu monomerów leżą bliżej centrum dimeru FAS, gdzie może uzyskać dostęp do ACP dowolnej podjednostki (patrz rysunek w prawym górnym rogu).

Rozwiązano strukturę krystalografii rentgenowskiej o niskiej rozdzielczości zarówno świńskiego (homodimeru), jak i drożdżowego FAS (heterododekameru) wraz z strukturą drożdżowego FAS kriomikroskopii elektronowej o rozdzielczości ~ 6 Å (krio-EM).

Mechanizm przesuwania podłoża

Rozwiązane struktury FAS drożdży i FAS ssaków pokazują dwie odrębne organizacje wysoce konserwatywnych domen/enzymów katalitycznych w tej wieloenzymatycznej maszynie komórkowej. Drożdżowy FAS ma bardzo wydajną, sztywną beczkowatą strukturę z 6 komorami reakcyjnymi, które niezależnie syntetyzują kwasy tłuszczowe, podczas gdy ssaczy FAS ma otwartą, elastyczną strukturę z tylko dwiema komorami reakcyjnymi. Jednak w obu przypadkach konserwatywny ACP działa jako domena ruchoma odpowiedzialna za przenoszenie pośrednich substratów kwasów tłuszczowych do różnych miejsc katalitycznych. Pierwszy bezpośredni wgląd strukturalny w ten mechanizm wahadłowy substratu uzyskano za pomocą analizy krio-EM, w której obserwuje się ACP związany z różnymi domenami katalitycznymi w beczkowatej drożdżowej syntazie kwasu tłuszczowego. Wyniki krio-EM sugerują, że wiązanie ACP z różnymi miejscami jest asymetryczne i stochastyczne, na co wskazują również badania z wykorzystaniem symulacji komputerowych

Zmieniony model FAS z pozycjami polipeptydów, trzema domenami katalitycznymi i odpowiadającymi im reakcjami, wizualizacja Kosi Gramatikoff. Należy zauważyć, że FAS jest aktywny tylko jako homodimer, a nie przedstawiony monomer.
Model FAS „od głowy do ogona” z pozycjami polipeptydów, trzema domenami katalitycznymi i odpowiadającymi im reakcjami, wizualizacja Kosi Gramatikoff.

Rozporządzenie

Metabolizm i homeostaza syntazy kwasów tłuszczowych jest regulowana transkrypcyjnie przez Upstream Stimulatory Factors ( USF1 i USF2 ) oraz białko wiążące element regulujący sterole -1c (SREBP-1c) w odpowiedzi na karmienie/insulinę u żywych zwierząt.

Chociaż receptory X wątroby (LXR) modulują ekspresję białka wiążącego sterolowy element regulacyjny -1c (SREBP-1c) podczas karmienia, regulacja FAS przez SREBP-1c jest zależna od USF.

Acylofloroglucynole wyizolowane z paproci Dryopteris crassirhizoma wykazują działanie hamujące syntazę kwasów tłuszczowych.

Znaczenie kliniczne

Gen kodujący FAS został zbadany jako możliwy onkogen . FAS jest regulowany w górę w raku piersi i żołądka, a także jest wskaźnikiem złego rokowania, a zatem może być wartościowy jako cel chemioterapeutyczny. Inhibitory FAS są zatem aktywnym obszarem badań nad odkrywaniem leków .

FAS może być również zaangażowany w wytwarzanie endogennego ligandu dla jądrowego receptora PPARalpha , będącego celem leków fibratowych na hiperlipidemię, i jest badany jako możliwy cel leku do leczenia zespołu metabolicznego. Orlistat , który jest inhibitorem lipazy żołądkowo-jelitowej, hamuje również FAS i ma potencjał jako lek na raka .

Stwierdzono, że w niektórych liniach komórek nowotworowych białko to jest połączone z receptorem estrogenowym alfa (ER-alfa), w którym N-koniec FAS jest połączony w ramce z C-końcem ER-alfa.

Zgłaszano związek z mięśniakami gładkokomórkowymi macicy .

Zobacz też

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

Pobrane z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Fatty_acid_synthase&oldid=1131341487 ”