Rodzina koaktywatorów p300-CBP

Białko wiążące E1A p300
EP300 3BIY.png
Struktura krystalograficzna domeny acetylotransferazy histonowej EP300 (kolor tęczowy, N-koniec = niebieski, C-koniec = czerwony) skompleksowana z inhibitorem lizyną - CoA ( model wypełniający przestrzeń , węgiel = biały, tlen = czerwony, azot = niebieski, fosfor = pomarańczowy).
Identyfikatory
Symbol EP300
Alt. symbolika p300
gen NCBI 2033
HGNC 3373
OMIM 602700
WPB 3biy
RefSeq NM_001429
UniProt Q09472
Inne dane
numer WE 2.3.1.48
Umiejscowienie Chr. 22 q13.2
Szukaj
Struktury Model szwajcarski
Domeny InterPro
Identyfikatory
białka wiążącego CREB (CBP).
Symbol CREBBP
Alt. symbolika CBP, RSTS
gen NCBI 1387
HGNC 2348
OMIM 600140
WPB 3dwy
RefSeq NM_004380
UniProt Q92793
Inne dane
numer WE 2.3.1.48
Umiejscowienie Chr. 16 s. 13.3
Szukaj
Struktury Model szwajcarski
Domeny InterPro

Rodzina koaktywatorów p300-CBP u ludzi składa się z dwóch blisko spokrewnionych białek koaktywujących transkrypcję (lub koaktywatorów ):

  1. p300 (zwane także białkiem wiążącym EP300 lub E1A p300)
  2. CBP (znany również jako białko wiążące CREB lub CREBBP)

Zarówno p300, jak i CBP wchodzą w interakcje z licznymi czynnikami transkrypcyjnymi i działają w celu zwiększenia ekspresji genów docelowych .

Struktura białka

p300 i CBP mają podobne struktury. Obie zawierają pięć domen interakcji białkowych: z receptorem jądrowym (RID), domenę KIX ( domena interakcji CREB i MYB ), regiony cysteiny / histydyny (TAZ1/CH1 i TAZ2/CH3) oraz domenę wiążącą odpowiedź na interferon (IBiD) . Cztery ostatnie domeny, KIX, TAZ1, TAZ2 i IBiD p300, wiążą się ściśle z sekwencją obejmującą zarówno transaktywację domeny 9aaTAD czynnika transkrypcyjnego p53. Ponadto p300 i CBP zawierają acetylotransferazy białkowej lub histonowej (PAT/HAT) i bromodomenę , która wiąże acetylowane lizyny oraz motyw palca PHD o nieznanej funkcji. Konserwatywne domeny są połączone długimi odcinkami nieustrukturyzowanych łączników.

Regulacja ekspresji genów

Uważa się, że p300 i CBP zwiększają ekspresję genów na trzy sposoby:

  1. poprzez rozluźnienie struktury chromatyny w promotorze genu poprzez ich wewnętrzną aktywność acetylotransferazy histonowej (HAT).
  2. rekrutacja podstawowej maszynerii transkrypcyjnej, w tym polimerazy RNA II, do promotora.
  3. działając jako cząsteczki adaptorowe .

p300 reguluje transkrypcję poprzez bezpośrednie wiązanie się z czynnikami transkrypcyjnymi (patrz odnośnik zewnętrzny dla obrazu objaśniającego). Ta interakcja jest zarządzana przez jedną lub więcej domen p300: domenę receptora jądrowego (RID), domenę interakcji CREB i MYB (KIX), regiony cysteiny / histydyny (TAZ1/CH1 i TAZ2/CH3) oraz interferon domena wiążąca odpowiedź (IBiD). Ostatnie cztery domeny, KIX, TAZ1, TAZ2 i IBiD p300, wiążą się ściśle z sekwencją obejmującą obie domeny transaktywacyjne 9aaTAD czynnika transkrypcyjnego p53.

że regiony wzmacniające , które regulują transkrypcję genów, są wiązane przez p300 i CBP, a sekwencja ChIP dla tych białek została wykorzystana do przewidywania wzmacniaczy.

Praca wykonana przez Heintzmana i współpracowników wykazała, że ​​70% wiązania p300 zachodzi w otwartych regionach chromatyny , co widać po powiązaniu z miejscami nadwrażliwymi na DNazę I. Ponadto opisali, że większość wiązania p300 (75%) występuje daleko od miejsc startu transkrypcji (TSS) , a te miejsca wiązania są również związane z regionami wzmacniacza, jak widać przez wzbogacenie H3K4me1 . Odkryli również pewną korelację między wiązaniem p300 i RNAPII na wzmacniaczach, co można wytłumaczyć fizyczną interakcją z promotorami lub wzmacniającymi RNA .

Funkcja w sygnalizacji białka G

Przykładem procesu obejmującego p300 i CBP jest sygnalizacja białka G. Niektóre białka G stymulują cyklazę adenylanową , co powoduje podwyższenie poziomu cAMP . cAMP stymuluje PKA , która składa się z czterech podjednostek, dwóch regulatorowych i dwóch katalitycznych. Związanie cAMP z podjednostkami regulatorowymi powoduje uwolnienie podjednostek katalitycznych. Podjednostki te mogą następnie wejść do jądra, aby oddziaływać z czynnikami transkrypcyjnymi, wpływając w ten sposób na transkrypcję genów. Czynnik transkrypcyjny CREB , który oddziałuje z sekwencją DNA zwany elementem odpowiedzi cAMP (lub CRE), jest fosforylowany na serynie (Ser 133) w domenie KID. Ta modyfikacja jest zależna od PKA i promuje interakcję domeny KID CREB z domeną KIX CBP lub p300 i zwiększa transkrypcję docelowych genów CREB, w tym genów wspomagających glukoneogenezę . Szlak ten może być inicjowany przez adrenalinę na powierzchni komórki.

Znaczenie kliniczne

Mutacje w CBP iw mniejszym stopniu p300 są przyczyną zespołu Rubinsteina-Taybiego , który charakteryzuje się znacznym upośledzeniem umysłowym. Mutacje te powodują utratę jednej kopii genu w każdej komórce, co zmniejsza ilość CBP lub białka p300 o połowę. Niektóre mutacje prowadzą do wytworzenia bardzo krótkiej, niefunkcjonalnej wersji białka CBP lub p300, podczas gdy inne uniemożliwiają jednej kopii genu wytworzenie jakiegokolwiek białka. Chociaż badacze nie wiedzą, w jaki sposób zmniejszenie ilości CBP lub białka p300 prowadzi do specyficznych cech zespołu Rubinsteina-Taybiego, jasne jest, że utrata jednej kopii genu CBP lub p300 zaburza normalny rozwój.

Wydaje się, że defekty aktywności CBP HAT powodują problemy w tworzeniu pamięci długotrwałej .

Stwierdzono również, że CBP i p300 biorą udział w wielu rzadkich translokacjach chromosomalnych , które są związane z ostrą białaczką szpikową . Na przykład naukowcy odkryli translokację między chromosomami 8 i 22 (w regionie zawierającym gen p300) u kilku osób z rakiem krwinek zwanym ostrą białaczką szpikową (AML). Inną translokację, obejmującą chromosomy 11 i 22, stwierdzono u niewielkiej liczby osób, które przeszły leczenie raka. Ta zmiana chromosomalna jest związana z rozwojem AML po chemioterapii innych postaci raka.

Mutacje w genie p300 zidentyfikowano w kilku innych typach raka. Mutacje te są somatyczne, co oznacza, że ​​nabywane są w ciągu życia człowieka i występują tylko w określonych komórkach. Mutacje somatyczne w genie p300 stwierdzono w niewielkiej liczbie guzów litych, w tym raka okrężnicy i odbytnicy , żołądka , piersi i trzustki . Badania sugerują, że mutacje p300 mogą również odgrywać rolę w rozwoju niektórych nowotworów prostaty i może pomóc przewidzieć, czy guzy te powiększą się, czy rozprzestrzenią na inne części ciała. W komórkach nowotworowych mutacje p300 uniemożliwiają genowi wytwarzanie jakiegokolwiek funkcjonalnego białka. Bez p300 komórki nie mogą skutecznie hamować wzrostu i podziałów, co może umożliwiać tworzenie się guzów nowotworowych.

Modele myszy

CBP i p300 mają kluczowe znaczenie dla prawidłowego rozwoju embrionalnego, ponieważ myszy całkowicie pozbawione białka CBP lub p300 umierają we wczesnym stadium embrionalnym. Ponadto myszy, którym brakuje jednej funkcjonalnej kopii ( allelu ) zarówno genów CBP, jak i p300 (tj. są heterozygotyczne zarówno pod względem CBP, jak i p300), a zatem mają połowę normalnej ilości zarówno CBP, jak i p300, również umierają na wczesnym etapie embriogenezy . Wskazuje to, że całkowita ilość CBP i białka p300 ma kluczowe znaczenie dla rozwoju zarodka. Dane sugerują, że niektóre typy komórek mogą lepiej tolerować utratę CBP lub p300 niż cały organizm. Komórki B myszy lub limfocyty T pozbawione zarówno CBP, jak i białka p300 rozwijają się dość normalnie, ale komórki B lub T pozbawione zarówno CBP, jak i białka p300 nie rozwijają się in vivo . Łącznie dane wskazują, że chociaż poszczególne typy komórek wymagają różnych ilości CBP i p300 do rozwoju lub przeżycia, a niektóre typy komórek są bardziej tolerancyjne na utratę CBP lub p300 niż cały organizm, wydaje się, że wiele, jeśli nie wszystkie typy komórek może wymagać co najmniej trochę p300 lub CBP do rozwoju.

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=P300-CBP_coactivator_family&oldid=1136394268 ”