PPARGC1A

PPARGC1A
Dostępne konstrukcje WPB Wyszukiwanie ortologów: Lista kodów identyfikacyjnych PDB
Identyfikatory
	, LEM6, PGC-1(alpha), PGC-1v, PGC1, PGC1A, PPARGC1, PGC-1alpha, koaktywator PPARG 1 alpha, PGC-1α Identyfikatory
zewnętrzne
Lokalizacja genu ( mysz ) Chr. Zespół Początek Koniec
Wzór ekspresji RNA Błagam Człowiek Mysz (ortolog) BioGPS
Ontologia genów Funkcja molekularna Komponent komórkowy Proces biologiczny Źródła: Amigo / QuickGO
ortologi Gatunek Człowiek Mysz Entrez Ensembl UniProt RefSeq (mRNA) RefSeq (białko) Lokalizacja (UCSC) PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Receptor aktywowany przez proliferatory peroksysomów, koaktywator gamma 1-alfa ( PGC-1α ) jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen PPARGC1A . PPARGC1A jest również znany jako ludzki region przyspieszony 20 ( HAR20 ). Mogło zatem odgrywać kluczową rolę w odróżnianiu ludzi od małp człekokształtnych.

PGC-1α jest głównym regulatorem biogenezy mitochondriów . PGC-1α jest również głównym regulatorem glukoneogenezy w wątrobie , indukując zwiększoną ekspresję genów odpowiedzialnych za glukoneogenezę.

Funkcjonować

PGC-1α to super silny gen, który zawiera dwa promotory i ma 4 alternatywne splicingi. PGC-1α jest koaktywatorem transkrypcji , który reguluje geny zaangażowane w metabolizm energetyczny . Jest głównym regulatorem biogenezy mitochondriów . Białko to oddziałuje z receptorem jądrowym PPAR-γ , co umożliwia interakcję tego białka z wieloma czynnikami transkrypcyjnymi . Białko to może oddziaływać i regulować aktywność białka wiążącego element odpowiedzi cAMP ( CREB ) i jądrowe czynniki oddechowe (NRF) . PGC-1α zapewnia bezpośredni związek między zewnętrznymi bodźcami fizjologicznymi a regulacją biogenezy mitochondriów i jest głównym czynnikiem powodującym raczej wolnokurczliwe niż szybkokurczliwe typy włókien mięśniowych .

Wykazano, że ćwiczenia wytrzymałościowe aktywują gen PGC-1α w ludzkich mięśniach szkieletowych. Wywołany wysiłkiem fizycznym PGC-1α w mięśniach szkieletowych zwiększa autofagię i niesfałdowaną odpowiedź białkową .

Białko PGC-1α może być również zaangażowane w kontrolowanie ciśnienia krwi , regulowanie komórkowej homeostazy cholesterolu i rozwój otyłości .

Rozporządzenie

Uważa się, że PGC-1α jest głównym integratorem sygnałów zewnętrznych. Wiadomo, że jest aktywowany przez wiele czynników, w tym:

1. Reaktywne formy tlenu i reaktywne formy azotu , oba powstają endogennie w komórce jako produkty uboczne metabolizmu, ale są regulowane w górę w okresach stresu komórkowego.
2. Post może również zwiększyć ekspresję genów glukoneogenezy, w tym wątrobowej PGC-1α.
3. Jest silnie indukowany ekspozycją na zimno, łącząc ten bodziec środowiskowy z adaptacyjną termogenezą .
4. Jest indukowany przez ćwiczenia wytrzymałościowe, a ostatnie badania wykazały, że PGC-1α determinuje metabolizm mleczanu , zapobiegając w ten sposób wysokim poziomom mleczanu u sportowców wytrzymałościowych i zwiększając wydajność mleczanu jako źródła energii.
5. wiążące element odpowiedzi cAMP ( CREB ), aktywowane przez wzrost cAMP po zewnętrznych sygnałach komórkowych.
6. Uważa się, że kinaza białkowa B ( Akt ) obniża poziom PGC-1α, ale zwiększa regulację jego efektorów w dół, NRF1 i NRF2 . Sam Akt jest aktywowany przez PIP ₃ , często regulowany w górę przez PI3K po sygnałach białka G. Wiadomo również, że rodzina Akt aktywuje sygnały sprzyjające przetrwaniu, a także aktywację metaboliczną.
7. SIRT1 wiąże i aktywuje PGC-1α poprzez deacetylację indukującą glukoneogenezę bez wpływu na biogenezę mitochondriów.

Wykazano, że PGC-1α wywiera dodatnie obwody sprzężenia zwrotnego na niektóre z jego wcześniejszych regulatorów:

1. PGC-1α zwiększa poziomy Akt (PKB) i Phospho-Akt (Ser 473 i Thr 308) w mięśniach.
2. PGC-1α prowadzi do aktywacji kalcyneuryny .

Akt i kalcyneuryna są aktywatorami NF-kappa-B (p65). Wydaje się, że poprzez ich aktywację PGC-1α aktywuje NF-kappa-B. Ostatnio wykazano zwiększoną aktywność NF-kappa-B w mięśniach po indukcji PGC-1α. Odkrycie wydaje się być kontrowersyjne. Inne grupy odkryły, że PGC-1 hamują aktywność NF-kappa-B. Efekt wykazano dla PGC-1 alfa i beta.

Wykazano również, że PGC-1α napędza biosyntezę NAD , odgrywając dużą rolę w ochronie nerek w ostrym uszkodzeniu nerek .

Znaczenie kliniczne

Ostatnio PPARGC1A został uznany za potencjalną terapię choroby Parkinsona , nadającą ochronny wpływ na metabolizm mitochondrialny.

Ponadto niedawno zidentyfikowano specyficzne dla mózgu izoformy PGC-1alfa, które prawdopodobnie odgrywają rolę w innych zaburzeniach neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Huntingtona i stwardnienie zanikowe boczne .

Terapia masażem wydaje się zwiększać ilość PGC-1α, co prowadzi do produkcji nowych mitochondriów.

Ponadto PGC-1α i beta są zaangażowane w polaryzację do przeciwzapalnych makrofagów M2 poprzez interakcję z PPAR-γ z aktywacją STAT6 w górę . Niezależne badanie potwierdziło wpływ PGC-1 na polaryzację makrofagów w kierunku M2 poprzez STAT6/PPAR gamma, a ponadto wykazało, że PGC-1 hamuje wytwarzanie cytokin prozapalnych .

Niedawno zaproponowano, że PGC-1α odpowiada za wydzielanie kwasu β-aminoizomasłowego przez mięśnie podczas ćwiczeń. Wpływ kwasu β-aminoizomasłowego na biały tłuszcz obejmuje aktywację genów termogenicznych, które powodują brązowienie białej tkanki tłuszczowej iw konsekwencji wzrost metabolizmu tła. W związku z tym kwas β-aminoizomasłowy może działać jako cząsteczka przekaźnikowa PGC-1α i wyjaśniać skutki wzrostu PGC-1α w innych tkankach, takich jak biały tłuszcz.

PGC-1α zwiększa ekspresję BNP poprzez koaktywację ERRα i/lub AP1. Następnie BNP indukuje chemokin we włóknach mięśniowych i lokalnie aktywuje makrofagi, co może przyczynić się do zwiększenia potencjału naprawczego i regeneracyjnego trenowanych mięśni.

Większość badań opisujących wpływ PGC-1α na funkcje fizjologiczne wykorzystywała modele mysie, w których gen PGC-1α jest albo wyeliminowany, albo ulega nadekspresji od poczęcia. Jednak niektóre z proponowanych efektów PGC-1α zostały zakwestionowane w badaniach wykorzystujących technologię indukowanego nokautu w celu usunięcia genu PGC-1α tylko u dorosłych myszy. Na przykład dwa niezależne badania wykazały, że ekspresja PGC-1α u dorosłych nie jest wymagana do poprawy funkcji mitochondriów po treningu fizycznym. Sugeruje to, że niektóre ze zgłoszonych efektów PGC-1α prawdopodobnie wystąpią tylko na etapie rozwojowym.

Interakcje

Wykazano, że PPARGC1A wchodzi w interakcje z:

• Białko wiążące CREB
• Receptor związany z estrogenem alfa (ERRα), receptor beta związany z estrogenem (ERR-β), receptor związany z estrogenem gamma (ERR-γ).
• Receptor farnezoidu X
• FBXW7
• MED1 , MED12 , MED14 , MED17 ,
• NRF1
• Receptor gamma aktywowany przez proliferatory peroksysomów
• Receptor alfa retinoidu X
• Receptor beta hormonu tarczycy

ERRα i PGC-1α są koaktywatorami zarówno glukokinazy (GK), jak i SIRT3 , wiążąc się z elementami ERRE w promotorach GK i SIRT3.

Zobacz też

• MB-3 (lek)
• PPARGC1B
• Koregulator transkrypcji

Dalsza lektura

•    Knutti D, Kralli A (2001). „PGC-1, wszechstronny koaktywator”. Trendy Endokrynol. Metab . 12 (8): 360–5. doi : 10.1016/S1043-2760(01)00457-X . PMID 11551810 . S2CID 24230985 .
•   Puigserver P, Spiegelman BM (2003). „Receptor aktywowany przez proliferatory peroksysomów-koaktywator gamma 1 alfa (PGC-1 alfa): koaktywator transkrypcji i regulator metaboliczny” . endokr. ks . 24 (1): 78–90. doi : 10.1210/er.2002-0012 . PMID 12588810 .
•   Soyal S, Krempler F, Oberkofler H, Patsch W (2007). „PGC-1alfa: silny kofaktor transkrypcji zaangażowany w patogenezę cukrzycy typu 2” . Diabetologia . 49 (7): 1477–88. doi : 10.1007/s00125-006-0268-6 . PMID 16752166 .
•   Handschin C, Spiegelman BM (2007). „Koaktywator receptora gamma aktywowany przez proliferatory peroksysomów 1 koaktywatory, homeostaza energetyczna i metabolizm” . endokr. ks . 27 (7): 728–35. doi : 10.1210/er.2006-0037 . PMID 17018837 .

Linki zewnętrzne

• Białko PPARGC1A, ludzkie w US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
• NURSA C110
• Factorbook PGC1A
• Przegląd wszystkich informacji strukturalnych dostępnych w PDB dla UniProt : Q9UBK2 (koaktywator receptora gamma aktywowany przez proliferatory peroksysomów 1-alfa) w PDBe-KB .

Ten artykuł zawiera tekst z Narodowej Biblioteki Medycznej Stanów Zjednoczonych , która jest własnością publiczną .