PELP-1

Identyfikatory
PELP1
, MNAR, P160, prolina, glutaminian i białko bogate w leucynę 1
Identyfikatory zewnętrzne
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Białko bogate w prolinę, kwas glutaminowy i leucynę 1 (PELP1), znane również jako modulator niegenomowej aktywności receptora estrogenowego (MNAR) i czynnika transkrypcyjnego HMX3, jest białkiem kodowanym u ludzi przez gen PELP1 . jest transkrypcyjnym dla receptorów jądrowych , takich jak receptory glukokortykoidowe i koaktywatorem dla receptorów estrogenowych .

Prolina, kwas glutaminowy i bogate w leucynę białko 1 (PELP1) jest koregulatorem transkrypcji i moduluje funkcje kilku receptorów hormonalnych i czynników transkrypcyjnych . PELP1 odgrywa istotną rolę w sygnalizacji hormonalnej, progresji cyklu komórkowego i biogenezie rybosomów . Ekspresja PELP1 jest zwiększona w kilku nowotworach; jego deregulacja przyczynia się do oporności na terapię hormonalną i powstawania przerzutów; dlatego PELP1 stanowi nowy cel terapeutyczny dla wielu nowotworów.

Gen

PELP1 znajduje się na chromosomie 17p13.2, a PELP1 ulega ekspresji w wielu różnych tkankach; jego najwyższe poziomy ekspresji występują w mózgu, jądrach, jajnikach i macicy. Obecnie znane są dwie izoformy (długa 3,8 kb i krótka 3,4 kb), a izoforma krótka jest szeroko eksprymowana w komórkach nowotworowych.

Struktura

Białko PELP1 koduje białko o długości 1130 aminokwasów i wykazuje lokalizację zarówno w cytoplazmie, jak iw jądrze, w zależności od tkanki. PELP1 nie ma znanej aktywności enzymatycznej i działa jako białko rusztowania. Zawiera 10 skrzynek oddziałujących z NR (motywy LXXLL) i działa jako współregulator kilku receptorów jądrowych poprzez motywy LXXLL, w tym ESR1 , ESR2 , ERR-alpha , PR , GR , AR i RXR . PELP1 działa również jako koregulator kilku innych czynników transkrypcyjnych, w tym AP1 , SP1 , NFkB , STAT3 i FHL2 .

PELP1 ma domenę wiążącą histony i oddziałuje z kompleksami modyfikującymi chromatynę, w tym CBP/p300 , deacetylazą histonową 2 , histonami , SUMO2 , demetylazą specyficzną dla lizyny 1 ( KDM1 ), PRMT6 i CARM1 . PELP1 oddziałuje również z regulatorami cyklu komórkowego, takimi jak pRb . E2F1 i p53 .

PELP1 jest fosforylowany przez sygnały hormonalne i czynniki wzrostu. Na status fosforylacji PELP1 ma również wpływ progresja cyklu komórkowego i jest substratem CDK. Ponadto PELP1 jest fosforylowany przez kinazy indukowane uszkodzeniem DNA ( ATM , ATR , DNA-PKcs ).

Funkcjonować

PELP1 działa jako koaktywator kilku NR i reguluje geny zaangażowane w proliferację i progresję raka. PELP1 wzmacnia funkcje transkrypcyjne ESR1, ESR2, AR, GR, E2F i STAT3. PELP1 bierze udział w aktywacji pozajądrowych działań ESR1 poprzez sprzęganie ESR1 z kinazą Src PI3K STAT3 ILK1 i mTOR PELP1 bierze udział w proliferacji komórek za pośrednictwem E2 i jest substratem kompleksów CDK4/cyklina D1, CDK2/cyklina E i CDK2/cyklina A. Badania z wykorzystaniem modelu myszy TG sugerowały istnienie pętli autokrynnej obejmującej oś CDK – cyklina D1 – PELP1 w promowaniu nowotworzenia sutka

PELP1 ma domenę wiążącą histon; działa jako czytnik modyfikacji histonów, współdziała z modyfikatorami epigenetycznymi takimi jak HDAC2, KDM1, PRMT6, CARM1; i ułatwia aktywację genów zaangażowanych w proliferację i progresję raka. PELP1 moduluje ekspresję miR, zmiany epigenetyczne za pośrednictwem PELP1 odgrywają ważną rolę w regulacji ekspresji miR, a wiele miRS za pośrednictwem PELP1 bierze udział w promowaniu przerzutów. PELP1 jest potrzebny do optymalnej odpowiedzi na uszkodzenie DNA, jest fosforylowany przez kinazy DDR i jest ważny dla funkcji koaktywacji p53. PELP1 oddziałuje również z MTp53, reguluje jego rekrutację i zmienia ekspresję docelowego genu MTp53. Wyczerpanie PELP1 przyczynia się do zwiększonej stabilności E2F1. PELP1 wiąże RNA i bierze udział w splicingu RNA. Genom regulowany przez PELP1 zawiera kilka unikalnie splicowanych izoform. Badania mechanistyczne wykazały, że interakcja PELP1 z metylotransferazą argininową PRMT6 odgrywa rolę w splicingu RNA.

PELP1 odgrywa kluczową rolę w syntezie podjednostki rybosomalnej 60S i transkrypcji rybosomalnego RNA. Związany z SENP3 kompleks obejmujący PELP1, TEX10 i WDR18 bierze udział w dojrzewaniu i uwalnianiu jąderkowym dużej podjednostki rybosomu. Koniugacja / dekoniugacja SUMO PELP1 kontroluje jego dynamiczne powiązanie z AAA ATPazą MDN1, kluczowym czynnikiem przebudowy sprzed lat 60. Modyfikacja PELP1 sprzyja rekrutacji MDN1 do cząstek pre-60S, podczas gdy deSUMOilacja jest potrzebna do uwolnienia zarówno MDN1, jak i PELP1 z pre-rybosomów.

PELP1 jest szeroko eksprymowany w wielu regionach mózgu, w tym w hipokampie, podwzgórzu i korze mózgowej. PELP1 oddziałuje z ESR1, Src, PI3K i GSK3β w mózgu. Jest niezbędny dla sygnalizacji pozajądrowej, w której pośredniczy E2, po globalnym niedokrwieniu mózgu. PELP1 odgrywa istotną rolę w szybkiej sygnalizacji pozajądrowej, w której pośredniczy E2, neuroprotekcji i funkcjach poznawczych w mózgu. Zdolność E2 do wywierania działania przeciwzapalnego została utracona u myszy z nokautem specyficznym dla przodomózgowia PELP1, co wskazuje na kluczową rolę PELP1 w sygnalizacji przeciwzapalnej E2.

PELP1 jest protoonkogenem, który zapewnia komórkom nowotworowym wyraźną przewagę wzrostu i przeżycia. PELP1 oddziałuje z różnymi enzymami, które modulują cytoszkielet, migrację komórek i przerzuty. Deregulacja PELP1 in vivo sprzyja rozwojowi rozrostu gruczołu sutkowego i raka PELP1 bierze udział w progresji nowotworów piersi, endometrium, jajnika, gruczołu krokowego śliny, płuc, trzustki i okrężnicy.

Sygnalizacja PELP1 przyczynia się do oporności na terapię hormonalną. Zmieniona lokalizacja PLP1 przyczynia się do oporności na tamoksyfen poprzez nadmierną aktywację szlaku AKT, a cytoplazmatyczny PELP1 indukuje szlaki sygnałowe, które zbiegają się na ERRγ, aby promować przeżycie komórek w obecności tamoksyfenu. AR, PELP1 i Src tworzą konstytutywne kompleksy w komórkach modelowych nowotworów prostaty, które wykazują niezależność od androgenów. Cytoplazmatyczna lokalizacja PELP1 zwiększa pro-nowotworową IKKε i wydziela sygnały zapalne, które poprzez parakrynną aktywację makrofagów regulują fenotyp migracyjny związany z inicjacją raka piersi.

Znaczenie kliniczne

PELP1 jest protoonkogenem, który zapewnia komórkom nowotworowym wyraźną przewagę wzrostu i przeżycia. Nadekspresję PELP1 odnotowano w wielu nowotworach. Ekspresja PELP1 jest niezależnym predyktorem prognostycznym krótszego przeżycia specyficznego dla raka piersi i okresu wolnego od choroby. Pacjenci, u których guzy miały wysoki poziom cytoplazmatycznego PELP1, wykazywały tendencję do słabej odpowiedzi na tamoksyfen, a guzy z deregulacją PELP1 odpowiadały na kinazę Src i inhibitory mTOR. Leczenie ksenoprzeszczepów raka piersi i jajnika za pomocą liposomalnych preparatów PELP1-siRNA-DOPC ujawniło, że knockdown PELP1 znacznie zmniejsza wzrost guza. Wyniki te dostarczyły wstępnych dowodów na to, że PELP1 jest prawdziwym celem terapeutycznym. Pojawiające się dane potwierdzają kluczową rolę PELP1 i jego bezpośrednich interakcji białko-białko w progresji raka. Ponieważ PELP1 nie ma znanej aktywności enzymatycznej, leki ukierunkowane na interakcje PELP1 z innymi białkami powinny mieć użyteczność kliniczną. W ostatnich badaniach opisano inhibitor (D2), który blokuje interakcje PELP1 z AR. Ponieważ PELP1 oddziałuje z modyfikacjami histonów i enzymami epigenetycznymi, leki ukierunkowane na enzymy modyfikujące epigenetykę mogą być przydatne w celowaniu w rozregulowane guzy PELP1.

Notatki

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=PELP-1&oldid=1115911201 ”