Sirtuina 3

SIRT3
Protein SIRT3 PDB 3GLR.png
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów:
Identyfikatory
, SIR2L3, sirtuin 3
identyfikatory zewnętrzne
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)

RefSeq (białko)

Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Zależna od NAD deacetylaza sirtuina-3, mitochondrialna, znana również jako SIRT3 , jest białkiem , które u ludzi jest kodowane przez gen SIRT3 [sirtuina (homolog regulacji informacji typu cichego krycia 2) 3 (S. cerevisiae)]. SIRT3 należy do rodziny białek sirtuin ssaków, które są homologami drożdżowego białka Sir2. SIRT3 wykazuje aktywność deacetylazy zależną od NAD+ .

Członkowie rodziny sirtuin charakteryzują się rdzeniową domeną sirtuiny i są zgrupowani w czterech klasach, a białko kodowane przez ten gen zalicza się do klasy I rodziny sirtuin. Ludzkie sirtuiny pełnią szereg funkcji molekularnych i stały się ważnymi białkami w procesach starzenia, odporności na stres i regulacji metabolicznej. Wiadomo, że białka sirtuiny drożdży regulują epigenetyczne wyciszanie genów i hamują rekombinację rDNA . Oprócz deacetylacji białek, badania wykazały, że ludzkie sirtuiny mogą również działać jako wewnątrzkomórkowe białka regulatorowe z rybozylotransferazą mono ADP działalność.

Struktura

SIRT3 jest rozpuszczalnym białkiem znajdującym się w macierzy mitochondrialnej i zawiera peptyd przetwarzający mitochondria na N-końcu . Zestaw struktur krystalicznych ludzkiego SIRT3 został rozwiązany, w tym apostruktura bez substratu , struktura z peptydem zawierającym acetylolizynę jej naturalnego substratu syntetazy acetylo-CoA 2 , struktura pośrednia reakcji uwięziona przez peptyd tioacetylowy i struktura z detioacetylowanym wiązaniem peptydowym. Struktury te pokazują konformację zmiany wywołane przez dwa substraty wymagane do reakcji, acetylowany peptyd będący substratem i NAD + . Ponadto badanie wiązania za pomocą izotermicznej kalorymetrii miareczkowej sugeruje, że acetylowany peptyd jest pierwszym substratem wiążącym się z SIRT3, przed NAD + .

Funkcjonować

mitochondrialne

Trzy sirtuiny, SIRT3, SIRT4 i SIRT5 , znajdują się w mitochondriach i biorą udział w regulacji procesów metabolicznych. Endogenny SIRT3 jest rozpuszczalnym białkiem zlokalizowanym w macierzy mitochondrialnej. Nadekspresja SIRT3 w hodowanych komórkach zwiększa oddychanie i zmniejsza wytwarzanie reaktywnych form tlenu. Post zwiększa SIRT3 w białej i brązowej tkance tłuszczowej (odpowiednio WAT i BAT) oraz nadekspresję SIRT3 w brązowych adipocytach HIB1B zwiększa ekspresję PGC-1α i UCP1 , co sugeruje rolę SIRT3 w adaptacyjnej termogenezie BAT. BAT różni się od WAT, ponieważ zawiera dużą liczbę mitochondriów i jest ważny dla termogenezy u gryzoni. W termogenezie w BAT pośredniczy białko rozprzęgające 1 (UCP1), które indukuje wyciek protonów i tym samym wytwarza ciepło zamiast ATP. mechanistycznego wglądu w to, jak SIRT3 wpływa na termogenezę w BAT i nie wiadomo, czy SIRT3 bezpośrednio wpływa na aktywność UCP1.

Oprócz kontrolowania metabolizmu na poziomie transkrypcyjnym, sirtuiny kontrolują również bezpośrednio aktywność enzymów metabolicznych. W Salmonella enterica bakteryjna sirtuina CobB reguluje aktywność enzymu syntetazy acetylo-koenzymu A ( acetylo-CoA ) . Jak wspomniano powyżej, ortologi syntetazy acetylo-CoA występują u ssaków w cytoplazmie (AceCS1) i mitochondriach (AceCS2). Obecność deacetylazy sirtuiny SIRT3 w macierzy mitochondrialnej sugeruje istnienie białek mitochondrialnych acetylowanych lizyną. Rzeczywiście, SIRT3 deacetyluje i aktywuje ssaczą mitochondrialną syntetazę acetylo-coA (AceCS2). Ponadto stwierdzono, że SIRT3 i AceCS2 są ze sobą skompleksowane, co sugeruje krytyczną rolę SIRT3 w kontrolowaniu aktywności AceCS2.

Aktywacja enzymu NMNAT2 , który katalizuje istotny etap w szlaku biosyntezy dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NAD+) przez SIRT3, może być sposobem na hamowanie degeneracji i dysfunkcji aksonów.

Jądrowy

Oprócz zgłoszonej funkcji mitochondrialnej, niektórzy badacze zaproponowali istnienie bardzo małej puli aktywnego jądrowego SIRT3. Podaje się, że ta pula składa się z długiej formy SIRT3 i sugeruje się, że ma ona deacetylazy histonowej . Obserwacja, że ​​SIRT3 ma aktywność jądrową, pochodzi z raportu, że SIRT3 chroni kardiomiocyty przed śmiercią komórek za pośrednictwem stresu i że efekt ten był spowodowany deacetylacją czynnika jądrowego, Ku-70 .

Znaczenie kliniczne

Starzenie się

Istnieje silny związek między allelami SIRT3 a długowiecznością u mężczyzn.

Aktywacja SIRT3 hamuje apoptozę prowadzącą do związanego z wiekiem zwyrodnienia plamki żółtej . SIRT3 indukował mitofagię , hamując śmierć komórki , dzięki czemu może być stosowany w leczeniu chorób neurodegeneracyjnych .

rakotwórczość

Istnieje znaczna ilość opublikowanej literatury sugerującej silny mechanistyczny związek między funkcją mitochondriów , starzeniem się i karcynogenezą. SIRT3 hamuje nowotwory zależne od glikolizy , ale promuje nowotwory zależne od fosforylacji oksydacyjnej .

Sirt3 działa jako mitochondrialne białko supresorowe nowotworów . Chociaż niektóre dowody przypisują aktywność SIRT3 w omijaniu zatrzymania wzrostu w komórkach raka pęcherza moczowego poprzez regulację p53 w mitochondriach. Uszkodzona i nieprawidłowa funkcja mitochondriów, podobnie jak mutacje genów, może być wczesnym zdarzeniem, które ostatecznie prowadzi do rozwoju nowotworów. Myszy genetycznie zmienione w celu usunięcia Sirt3 rozwijają guzy sutka z dodatnim receptorem estrogenu i progesteronu (ER / PR). W próbkach guza od kobiet z rakiem piersi ekspresja SIRT3 była zmniejszona w porównaniu z normalnymi tkankami piersi. Tak więc Sirt3 nokautowy może być wykorzystany do zbadania rozwoju nowotworu sutka ER/PR-dodatniego.

Dalsza lektura

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Sirtuin_3&oldid=1142720341 ”