Biogeneza mitochondrialna

Biogeneza mitochondrialna to proces, w którym komórki zwiększają liczbę mitochondriów . Po raz pierwszy został opisany przez Johna Holloszy'ego w latach 60. XX wieku, kiedy odkryto, że trening wytrzymałościowy indukuje wyższy poziom zawartości mitochondriów, co prowadzi do większego wychwytu glukozy przez mięśnie. Biogeneza mitochondrialna jest aktywowana przez wiele różnych sygnałów w okresach stresu komórkowego lub w odpowiedzi na bodźce środowiskowe, takie jak ćwiczenia aerobowe .

Tło

Zdolność mitochondrium do samoreplikacji jest zakorzeniona w historii jego ewolucji. Powszechnie uważa się, że mitochondria wywodzą się z komórek, które tworzyły związki endosymbiotyczne z α-protobakteriami ; mają swój własny genom do replikacji. Jednak ostatnie dowody sugerują, że mitochondria mogły ewoluować bez symbiozy. Mitochondrium jest kluczowym regulatorem aktywności metabolicznej komórki, a także ważną organellą zarówno w produkcji, jak i degradacji wolnych rodników. Postuluje się, że wyższa liczba kopii mitochondrialnych (lub większa masa mitochondrialna) działa ochronnie na komórkę.

Mitochondria powstają w wyniku transkrypcji i translacji genów zarówno w genomie jądrowym, jak iw genomie mitochondrialnym . Większość białek mitochondrialnych pochodzi z genomu jądrowego, podczas gdy genom mitochondrialny koduje części łańcucha transportu elektronów wraz z mitochondrialnym rRNA i tRNA . Biogeneza mitochondrialna zwiększa enzymy metaboliczne do glikolizy, fosforylacji oksydacyjnej i ostatecznie do większej zdolności metabolicznej mitochondriów. Jednak w zależności od dostępnych substratów energetycznych i stanu redoks komórki, komórka może zwiększać lub zmniejszać liczbę i rozmiar mitochondriów. Co najważniejsze, liczba i morfologia mitochondriów różnią się w zależności od typu komórki i zapotrzebowania specyficznego dla kontekstu, przy czym równowaga między fuzją / rozszczepieniem mitochondriów reguluje dystrybucję, morfologię i funkcję mitochondriów.

Import białka

Białka mitochondrialne kodowane z genomu jądrowego muszą być ukierunkowane i odpowiednio transportowane do mitochondriów.

Ponieważ większość białek mitochondrialnych pochodzi z genomu jądrowego, białka muszą być odpowiednio ukierunkowane i transportowane do mitochondriów, aby spełniały swoje funkcje. Najpierw mRNA ulega translacji w cytozolu komórki. Powstałe niesfałdowane białka prekursorowe będą wtedy w stanie dotrzeć do odpowiednich przedziałów mitochondrialnych. Białka prekursorowe zostaną przetransportowane do jednego z czterech obszarów mitochondriów, które obejmują błonę zewnętrzną, błonę wewnętrzną, przestrzeń międzybłonową i macierz. Wszystkie białka wejdą do mitochondriów przez translokazę na zewnętrznej błonie mitochondrialnej (TOM). Niektóre białka będą miały sygnał kierujący na N-końc, a te białka zostaną wykryte i przetransportowane do macierzy, gdzie następnie zostaną rozcięte i zwinięte. Inne białka mogą zawierać informację o ukierunkowaniu w swoich sekwencjach i nie będą zawierać sygnału N-końcowego. W ciągu ostatnich dwóch dekad naukowcy odkryli ponad trzydzieści białek, które uczestniczą w imporcie białek mitochondrialnych. Gdy naukowcy dowiadują się więcej o tych białkach i o tym, jak docierają one do odpowiednich przedziałów mitochondrialnych, które je wykorzystują, staje się oczywiste, że w komórce zachodzi wiele procesów, które współpracują ze sobą, aby umożliwić biogenezę mitochondriów.

Fuzja i rozszczepienie

Mitochondria są bardzo wszechstronne i są w stanie zmieniać swój kształt poprzez zdarzenia rozszczepienia i fuzji. Definitywnie rozszczepienie jest zdarzeniem rozpadu pojedynczego bytu, podczas gdy fuzja jest zdarzeniem, w którym dwa lub więcej bytów łączy się, tworząc całość. Procesy rozszczepienia i syntezy przeciwstawiają się sobie nawzajem i pozwalają sieci mitochondrialnej na ciągłą przebudowę. Jeśli bodziec indukuje zmianę w równowadze rozszczepienia i fuzji w komórce, może znacząco zmienić sieć mitochondriów. Na przykład wzrost rozszczepienia mitochondriów doprowadziłby do powstania wielu fragmentowanych mitochondriów, co, jak wykazano, jest przydatne do eliminowania uszkodzonych mitochondriów i tworzenia mniejszych mitochondriów w celu wydajnego transportu do obszarów wymagających energii. Dlatego osiągnięcie równowagi między tymi mechanizmami pozwala komórce na prawidłową organizację sieci mitochondrialnej podczas biogenezy i może odgrywać ważną rolę w adaptacji mięśni do stresu fizjologicznego.

Procesy fuzji i rozszczepienia pozwalają na reorganizację mitochondriów.

U ssaków zarówno fuzja, jak i rozszczepienie mitochondriów są kontrolowane przez GTPazy z rodziny dynamin . Procesem rozszczepienia mitochondriów kieruje Drp1 , członek rodziny dynamin cytozolowych. Białko to tworzy spiralę wokół mitochondriów i zwęża się, aby rozerwać zarówno zewnętrzną, jak i wewnętrzną błonę organelli. Z drugiej strony proces fuzji jest kierowany przez różne białka dynaminy zakotwiczone w błonie na różnych poziomach mitochondriów. W fuzji na poziomie zewnętrznej błony mitochondrialnej pośredniczą Mfn1 i Mfn2 (mitofuzyny 1 i 2), a fuzja na poziomie wewnętrznej błony mitochondrialnej odbywa się za pośrednictwem Opa1 . W wielu badaniach naukowych zaobserwowano skorelowany wzrost mitochondrialnej wydolności oddechowej z ekspresją genów Mfn1, Mnf2 i Drp1 po ćwiczeniach wytrzymałościowych. Dlatego potwierdza się, że reorganizacja sieci mitochondrialnej w komórkach mięśniowych odgrywa ważną rolę w odpowiedzi na ćwiczenia.

Rozporządzenie

PGC-1α , członek rodziny koaktywatorów transkrypcyjnych receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów gamma (PGC) , jest głównym regulatorem biogenezy mitochondriów. Wiadomo, że koaktywuje jądrowy czynnik oddechowy 2 (NRF2/GABPA) i razem z NRF-2 koaktywuje jądrowy czynnik oddechowy 1 ( NRF1 ). NRF z kolei aktywują mitochondrialny czynnik transkrypcyjny A (tfam) , który jest bezpośrednio odpowiedzialny za transkrypcję kodowanych w jądrze białek mitochondrialnych. Obejmuje to zarówno strukturalne białka mitochondrialne, jak i te zaangażowane w transkrypcję, translację i naprawę mtDNA . PGC-1β, białko, które jest strukturalnie podobne do PGC-1α , jest również zaangażowany w regulację biogenezy mitochondriów, ale różni się tym, że nie zwiększa się w odpowiedzi na ćwiczenia. Chociaż nastąpił znaczny wzrost liczby mitochondriów w tkankach, w których PGC-1α ulega nadekspresji, ponieważ kofaktor oddziałuje z tymi kluczowymi czynnikami transkrypcyjnymi, myszy z nokautem z zakłóconym PGC-1α są nadal zdolne do życia i wykazują normalną liczebność mitochondriów. Tak więc PGC-1α nie jest wymagany do prawidłowego rozwoju mitochondriów u myszy, ale myszy te poddane stresowi fizjologicznemu wykazują zmniejszoną tolerancję w porównaniu z myszami z normalnymi poziomami PGC-1α. Podobnie, u myszy z nokautem z zakłóconym PGC-1β, myszy wykazywały przeważnie normalny poziom funkcji mitochondriów ze zmniejszoną zdolnością przystosowania się do stresu fizjologicznego. Jednak eksperyment z podwójnym nokautem PGC-1α / β stworzył myszy, które umierały głównie w ciągu 24 godzin z powodu defektów mitochondrialnego dojrzewania tkanki serca. Odkrycia te sugerują, że chociaż zarówno PGC-1α, jak i PGC-1β nie ustalają samodzielnie zdolności komórki do przeprowadzania biogenezy mitochondrialnej, razem są w stanie wzajemnie się uzupełniać w celu optymalnego dojrzewania i funkcji mitochondriów w okresach stresu fizjologicznego.

Kinaza aktywowana przez AMP (AMPK) reguluje również biogenezę mitochondriów poprzez fosforylację i aktywację PGC-1α po wykryciu niedoboru energii w mięśniach. Wykazano, że u myszy ze zmniejszonymi stosunkami ATP/AMP, które występowałyby podczas ćwiczeń, wyczerpanie energii koreluje z aktywacją AMPK. Następnie aktywacja AMPK kontynuowała aktywację PGC-1α i NRF u tych myszy i stymulowano biogenezę mitochondriów.

Starzenie się

Wykazano, że zdolność do biogenezy mitochondriów zmniejsza się wraz z wiekiem, a taka obniżona funkcja mitochondriów jest związana z cukrzycą i chorobami układu krążenia. Starzenie się i choroby mogą wywoływać zmiany w poziomach ekspresji białek zaangażowanych w mechanizmy rozszczepienia i fuzji mitochondriów, tworząc w ten sposób dysfunkcyjne mitochondria. Jedna z hipotez dotyczących szkodliwych skutków starzenia się wiąże się z utratą telomerów , końcowych segmentów chromosomów, które chronią informację genetyczną przed degradacją. Utrata telomerów jest również związana ze zmniejszoną funkcją mitochondriów. Niedobór Odwrotna transkryptaza telomerazy (TERT) , enzym, który odgrywa rolę w zachowaniu telomerów, została skorelowana z aktywowanym p53, białkiem, które hamuje PGC-1α. Dlatego utrata telomerów i TERT, która pojawia się wraz ze starzeniem, jest związana z upośledzoną biogenezą mitochondriów. Wykazano również, że ekspresja AMPK zmniejsza się wraz z wiekiem, co może również przyczynić się do zahamowania biogenezy mitochondriów.

Kliniczne zastosowania celowania w biogenezę mitochondrialną

Biogeneza mitochondrialna może być ukierunkowana na zapobieganie proliferacji raka. W szczególności dwa regulatory biogenezy - PGC1α i c-Myc - mogą być ukierunkowane na zapobieganie proliferacji raka. PGC1α jest kluczowym składnikiem biogenezy mitochondriów — jako koaktywator transkrypcji celuje w wiele czynników transkrypcyjnych i receptor alfa związany z estrogenem (ERRα). Związki ukierunkowane na szlak między PGC1α i ERRα, takie jak odwrotny agonista ERRα, XCT-790 Stwierdzono, że znacznie zmniejszają biogenezę mitochondriów, znacznie zmniejszając w ten sposób proliferację komórek nowotworowych i zwiększając ich wrażliwość na środki chemioterapeutyczne. c-Myc, czynnik transkrypcyjny, może być hamowany podczas jego dimeryzacji z białkiem Max przez cząsteczki takie jak IIA6B17 i omomyc. Hamowanie kompleksu c-Myc-Max może blokować cykl komórkowy i indukować apoptozę w komórkach nowotworowych.

Dalsza lektura

Pobrane z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Mitochondrial_biogeneza&oldid=1138925998 ”