DNM1L

DNM1L
Dostępne konstrukcje
WPB Wyszukiwanie ortologów:
Identyfikatory
, DLP1, DRP1, DVLP, DYMPLE, EMPF, HDYNIV, dynamin 1-like, dynamin 1-like, EMPF1, OPA5
Identyfikatory zewnętrzne
ortologi
Gatunek Człowiek Mysz
Entrez
Ensembl
UniProt
RefSeq (mRNA)
RefSeq (białko)
Lokalizacja (UCSC)
PubMed search
Wikidane
Wyświetl/edytuj człowieka Wyświetl/edytuj mysz

Białko podobne do dynaminy 1 jest GTPazą , która reguluje rozszczepienie mitochondriów . U ludzi białko podobne do dynaminy 1, które jest zwykle określane jako białko 1 związane z dynaminą (Drp1), jest kodowane przez gen DNM1L i jest częścią rodziny białek nadrodziny dynaminy (DSP).

Struktura

Drp1, który jest członkiem nadrodziny białek dynamin , składa się z domeny efektorowej GTPazy i GTPazy, które są oddzielone od siebie helikalnym segmentem aminokwasów. Istnieją 3 mysie i 6 ludzkich izoform Drp1, w tym wariant specyficzny dla mózgu. Drp1 istnieje jako homooligomery, a jego funkcja opiera się na zdolności do oligomeryzacji.

Funkcjonować

Mitochondria rutynowo przechodzą zdarzenia rozszczepienia i fuzji, które utrzymują dynamiczną sieć siatkową. Drp1 jest podstawowym składnikiem rozszczepienia mitochondriów . Rzeczywiście, neurony z niedoborem Drp1 mają duże, silnie połączone mitochondria z powodu dysfunkcyjnej maszynerii rozszczepienia. Rozszczepienie ułatwia mitofagię , czyli rozkład i recykling uszkodzonych mitochondriów. Dysfunkcja aktywności DRP może skutkować dyfuzją zmutowanego DNA lub nieprawidłowych białek w całym układzie mitochondrialnym. Ponadto rozszczepienie prowadzi do fragmentacji mitochondriów, które są bardziej zdolne do wytwarzania reaktywnych form tlenu , które mogą zakłócać normalne procesy biochemiczne wewnątrz komórek. ROS mogą powstawać w wyniku niepełnego przeniesienia elektronów przez łańcuch transportu elektronów. Ponadto rozszczepienie wpływa na przepływ wapnia w komórce, łącząc Drp1 z apoptozą i rakiem.

Kilka badań wykazało, że Drp1 jest niezbędny do prawidłowego rozwoju embrionalnego. Myszy z nokautem Drp1 wykazują nieprawidłowy rozwój mózgu i umierają około 12 dnia embrionalnego. U myszy z nokautem Drp1 specyficznych dla neuronów rozmiar mózgu jest zmniejszony, a apoptoza zwiększona. Tworzenie synaps i wzrost neurytów są również upośledzone. Druga grupa badaczy wygenerowała kolejną linię myszy z nokautem specyficzną dla neuronów. Odkryli, że wyeliminowanie Drp1 spowodowało pojawienie się dużych mitochondriów w komórkach Purkinjego i zapobiegło tworzeniu się cewy nerwowej .

U ludzi utrata funkcji Drp1 wpływa na rozwój mózgu i jest również związana z wczesną śmiertelnością.

Interakcje

Większość wiedzy na temat rozszczepienia mitochondriów pochodzi z badań na drożdżach . Drożdżowym homologiem Drp1 jest dynamina-1 (Dnm1), która oddziałuje z Fis1 poprzez Mdv1. Ta interakcja powoduje, że Dnm1 oligomeryzuje i tworzy pierścienie wokół dzielących się mitochondriów w tak zwanym „punkcie zwężenia”. Wykazano również, że Drp1 oddziałuje z GSK3B . U ssaków receptory Drp1 obejmują Mff, Mid49 i Mid51

Posttranslacyjne modyfikacje Drp1 (np. fosforylacja ) mogą zmieniać jego aktywność i wpływać na szybkość rozszczepienia.

Drp1 ma dwa główne miejsca fosforylacji. Miejsce fosforylacji CDK to S579, a miejscem PKA jest S600 w izoformie 3 Drp1. Uważa się, że fosforylacja przez CDK jest aktywująca, podczas gdy uważa się, że fosforylacja PKA jest hamująca. Ostatnio wykazano , że CaMKII fosforyluje Drp1 w S616. Wykazano, że zachodzi to w odpowiedzi na przewlekłą stymulację beta-adrenergiczną i sprzyja otwieraniu mPTP. Inne modyfikacje potranslacyjne obejmują S-nitrozylację , sumoilację i ubikwitynację . Wyższe modyfikacje S-nitrozylacji Drp1, które zwiększają aktywność Drp1, zaobserwowano w Alzheimera . Ponadto wykazano, że Drp1 oddziałuje z monomerami Aβ, które, jak się uważa, odgrywają ważną rolę w chorobie Alzheimera, zaostrzając chorobę i jej objawy. Drp1 został powiązany z wieloma szlakami i procesami, w tym z podziałem komórek, apoptozą i martwicą . Wykazano, że Drp1 stabilizuje p53 podczas stresu oksydacyjnego, promując jego translokację do mitochondriów i zachęcając do martwicy związanej z mitochondriami. Ponadto cyklina B1-CDK aktywuje Drp1, powodując fragmentację i zapewniając dystrybucję mitochondriów do każdej komórki potomnej po mitozie. Podobnie różne kontrolery transkrypcji są w stanie zmieniać aktywność Drp1 poprzez ekspresję i regulację genów. Na przykład PPARGC1A i [HIF1A] regulowały aktywność Drp1 poprzez ekspresję genów.

Terapia

Hamowanie Drp1 zostało rozważone jako możliwe środki terapeutyczne dla różnych chorób. Najlepiej przebadanym inhibitorem jest mała cząsteczka o nazwie inhibitor podziału mitochondrialnego 1 (mdivi-1), która może mieć niepożądane skutki, takie jak hamowanie kompleksu 1 mitochondrialnego łańcucha oddechowego. Przypuszczalna funkcja inhibitorów polega na zapobieganiu aktywności GTPazy Drp1, zapobiegając w ten sposób aktywacji i lokalizacji w mitochondriach. Wykazano, że Midiv-1 łagodzi skutki niedokrwiennego uszkodzenia reperfuzyjnego po zatrzymaniu krążenia. Leczenie zapobiegło zarówno fragmentacji mitochondriów, jak i zwiększeniu żywotności komórek. Podobnie midiv-1 wykazał działanie neuroprotekcyjne, znacznie zmniejszając śmierć neuronów z powodu napadu. Ponadto badanie wykazało, że midiv-1 był w stanie zapobiegać aktywacji kaspazy 3 poprzez odwrócenie uwalniania cytochromu c w wewnętrznej apoptozie. Niezależnie od tego, czy mdivi-1 hamuje Drp1, czy nie, jego potencjał terapeutyczny jest z pewnością oczywisty. Poza bezpośrednim hamowaniem Drp1, badano pewne inhibitory białek zaangażowanych w potranslacyjne modyfikacje Drp1. FK506 jest inhibitorem kalcyneuryny, który działa w celu defosforylacji pozycji seryny 637 Drp1, zachęcając do translokacji do mitochondriów i fragmentacji. Wykazano, że FK506 zachowuje również morfologię mitochondriów po uszkodzeniu reperfuzyjnym.

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=DNM1L&oldid=1142722101 ”