Estriol
|
|
|
|
| Nazwy | |
|---|---|
|
Preferowana nazwa IUPAC
(1R , 2R , 3aS , 3bR , 9bS , 11aS ) -11a-Metylo-2,3,3a,3b,4,5,9b,10,11,11a-dekahydro-1H - cyklopenta [ a ]fenantreno-1,2,7-triol |
|
| Inne nazwy estriol; E3; estratriol; teelol; trihydroksyestryna; trihydroksyestryna; 16α-hydroksyestradiol; Estra-1,3,5(10)-trien-3,16α,17β-triol
|
|
| Identyfikatory | |
|
|
|
Model 3D ( JSmol )
|
|
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| ChemSpider | |
| Karta informacyjna ECHA | 100.000.021 |
| KEGG | |
|
Identyfikator klienta PubChem
|
|
| UNII | |
|
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
|
|
|
|
|
|
| Nieruchomości | |
| C18H24O3 _ _ _ _ _ | |
| Masa cząsteczkowa | 288,387 g/mol |
|
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa).
|
|
Estriol ( E3 ), pisany również jako estriol , jest sterydem , słabym estrogenem i pomniejszym żeńskim hormonem płciowym . Jest to jeden z trzech głównych endogennych estrogenów, pozostałe to estradiol i estron . Poziom estriolu u kobiet, które nie są w ciąży , jest prawie niewykrywalny. Jednak w czasie ciąży estriol jest syntetyzowany w bardzo dużych ilościach przez łożysko i jest zdecydowanie najbardziej produkowanym estrogenem w organizmie, chociaż poziomy estriolu w krążeniu są podobne do poziomów innych estrogenów ze względu na stosunkowo wysokie tempo metabolizmu i wydalania . W stosunku do estradiolu, zarówno estriol, jak i estron mają znacznie słabszą aktywność jako estrogeny.
Oprócz swojej roli naturalnego hormonu, estriol jest stosowany jako lek , na przykład w hormonalnej terapii menopauzalnej ; Aby uzyskać informacje na temat estriolu jako leku, zobacz o estriolu (leku) .
Aktywność biologiczna
Estriol jest estrogenem, a konkretnie agonistą receptorów estrogenowych ERα i ERβ . Jest znacznie słabszym estrogenem niż estradiol i jako taki jest stosunkowo słabym estrogenem. Według jednego badania in vitro względne powinowactwo wiązania (RBA) estriolu do ludzkich ERα i ERβ wynosiło odpowiednio 11,3% i 17,6% tego estradiolu, a względna zdolność transaktywacyjna estriolu w ERα i ERβ wynosiła 10,6% i Odpowiednio 16,6% estradiolu. Jednak według innego in vitro RBA estriolu dla ERα i ERβ wynosiło odpowiednio 14% i 21% wartości estradiolu, co sugeruje, że w przeciwieństwie do estradiolu i estronu, estriol może mieć preferencyjne powinowactwo do ERβ.
Chociaż estriol jest skutecznym agonistą ER, doniesiono, że ma mieszaną aktywność agonisty-antagonisty ( częściowego agonisty ) w ER; sam w sobie jest słabo estrogenny, ale w obecności estradiolu działa antyestrogennie . Podawany we wstrzyknięciu podskórnym myszom estradiol jest około 10-krotnie silniejszy niż estron i około 100-krotnie silniejszy niż estriol. Warto zauważyć, że w przeciwieństwie do estriolu, estron może być metabolizowany do estradiolu, a większość jego mocy in vivo jest w rzeczywistości spowodowana konwersją do estradiolu.
Oprócz działania jako agonista jądrowych ER , estriol w wysokich stężeniach (~ 1000–10 000 nM) działa również jako antagonista GPER , błonowego receptora estrogenowego , gdzie odwrotnie , estradiol działa jako agonista. Estradiol zwiększa raka piersi poprzez aktywację GPER (oprócz ER), a stwierdzono, że estriol hamuje indukowaną estradiolem proliferację potrójnie ujemnych komórek raka piersi poprzez blokadę GPER.
| Estrogen | ER RBA (%) | Masa macicy (%) | Uterotrofia | LH (%) | SHBG RBA (%) |
|---|---|---|---|---|---|
| Kontrola | – | 100 | – | 100 | – |
| Estradiol (E2) | 100 | 506 ± 20 | +++ | 12–19 | 100 |
| Estron (E1) | 11 ± 8 | 490 ± 22 | +++ | ? | 20 |
| estriol (E3) | 10 ± 4 | 468 ± 30 | +++ | 8–18 | 3 |
| Estetrol (E4) | 0,5 ± 0,2 | ? | Nieaktywny | ? | 1 |
| 17α-estradiol | 4,2 ± 0,8 | ? | ? | ? | ? |
| 2-hydroksyestradiol | 24 ± 7 | 285 ± 8 | + b | 31–61 | 28 |
| 2-metoksyestradiol | 0,05 ± 0,04 | 101 | Nieaktywny | ? | 130 |
| 4-hydroksyestradiol | 45 ± 12 | ? | ? | ? | ? |
| 4-metoksyestradiol | 1,3 ± 0,2 | 260 | ++ | ? | 9 |
| 4-fluoroestradiol a | 180 ± 43 | ? | +++ | ? | ? |
| 2-hydroksyestron | 1,9 ± 0,8 | 130 ± 9 | Nieaktywny | 110–142 | 8 |
| 2-metoksyestron | 0,01 ± 0,00 | 103 ± 7 | Nieaktywny | 95–100 | 120 |
| 4-hydroksyestron | 11 ± 4 | 351 | ++ | 21–50 | 35 |
| 4-metoksyestron | 0,13 ± 0,04 | 338 | ++ | 65–92 | 12 |
| 16α-hydroksyestron | 2,8 ± 1,0 | 552 ± 42 | +++ | 7–24 | <0,5 |
| 2-hydroksyestriol | 0,9 ± 0,3 | 302 | + b | ? | ? |
| 2-metoksyestriol | 0,01 ± 0,00 | ? | Nieaktywny | ? | 4 |
| Uwagi: Wartości to średnia ± SD lub zakres. ER RBA = Względne powinowactwo wiązania do receptorów estrogenowych cytozolu macicy szczura . Masa macicy = procentowa zmiana mokrej masy macicy z wyciętymi jajnikami po 72 godzinach przy ciągłym podawaniu 1 μg/godzinę przez wszczepione podskórnie pompy osmotyczne . Poziomy LH = Poziomy hormonu luteinizującego względem wartości wyjściowych u szczurów z wyciętymi jajnikami po 24 do 72 godzinach ciągłego podawania przez implant podskórny. Przypisy: a = Syntetyczny (tj. nie endogenny ). b = Nietypowe działanie uterotroficzne, które osiąga plateau w ciągu 48 godzin (uterotrofia estradiolu utrzymuje się liniowo do 72 godzin). Źródła: patrz szablon. | |||||
Biochemia
Biosynteza
U kobiet niebędących w ciąży
U kobiet, które nie są w ciąży, estriol jest wytwarzany tylko w bardzo małych ilościach, a poziomy we krwi są ledwo wykrywalne. W przeciwieństwie do estradiolu i estronu, estriol nie jest syntetyzowany ani wydzielany z jajników, a zamiast tego pochodzi głównie, jeśli nie wyłącznie, z 16α- hydroksylacji estradiolu i estronu przez enzymy cytochromu P450 (np. CYP3A4 ), głównie w wątrobie . Estriol jest szybko usuwany z krążenia u kobiet niebędących w ciąży, więc jego poziomy w krążeniu są bardzo niskie, ale stężenia estriolu w moczu są stosunkowo wysokie.
Chociaż poziomy estriolu we krwi są bardzo niskie poza ciążą, stwierdzono, że kobiety rodzące mają poziomy estriolu, które są do pewnego stopnia wyższe niż u kobiet nieródek .
U kobiet w ciąży
Estriol jest produkowany w ilościach, które są godne uwagi tylko w czasie ciąży . Poziom estriolu wzrasta 1000-krotnie w czasie ciąży, podczas gdy poziom estradiolu i estronu wzrasta 100-krotnie, a estriol stanowi 90% estrogenów w moczu ciężarnych kobiet. W terminie dzienna produkcja estriolu przez łożysko wynosi od 35 do 45 mg, a poziom w krążeniu matki wynosi od 8 do 13 ng/dl.
Łożysko wytwarza pregnenolon i progesteron z krążącego cholesterolu . Pregnenolon jest wychwytywany przez nadnercza płodu i przekształcany w dehydroepiandrosteron (DHEA), który jest następnie siarczanowany przez sulfotransferazę steroidową do siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEA-S). [ Potrzebne źródło ] DHEA-S jest hydroksylowany przez wysoką ekspresję i aktywność CYP3A7 do 16α-hydroksy-DHEA-S (16α-OH-DHEA-S) w wątrobie płodu iw ograniczonym stopniu w nadnerczach płodu. 16α-OH-DHEA-S jest następnie wchłaniany przez łożysko. Ze względu na wysoką ekspresję sulfatazy steroidowej w łożysku, 16α-OH-DHEA-S jest szybko rozkładany na 16α-OH-DHEA . Następnie 16α-OH-DHEA jest przekształcany przez dehydrogenazę 3β-hydroksysteroidową typu I (3β-HSD1) w 16α-hydroksyandrostendion (16α-OH-A4), a 16α-OH-A4 jest przekształcany przez aromatazę w 16α-hydroksyestron (16α-OH -E1), który jest następnie przekształcany w estriol przez dehydrogenazę 17β-hydroksysteroidową , a następnie wydzielany głównie do krążenia matki. Około 90% prekursorów w tworzeniu estriolu pochodzi z płodu.
W czasie ciąży 90 do 95% estriolu w krążeniu matki jest sprzężone w postaci glukuronidu estriolu i siarczanu estriolu , a poziomy nieskoniugowanego estriolu są nieco mniejsze niż estradiolu nieskoniugowanego i podobne do nieskoniugowanego estronu. W związku z tym tkanki docelowe mogą być narażone na podobne ilości wolnego estriolu, estradiolu i estronu podczas ciąży.
Estron i estradiol są również produkowane w łożysku podczas ciąży. Jednak w przypadku estronu i estradiolu, DHEA-S jest wychwytywany przez łożysko i rozkładany przez sulfatazę steroidową do dehydroepiandrosteronu (DHEA), DHEA jest przekształcany przez dehydrogenazę 3β-hydroksysteroidową typu I do androstendionu , a androstendion jest aromatyzowany do estronu. Następnie łożyskowa dehydrogenaza 17β-hydroksysteroidowa przekształca estron i estradiol, a oba hormony są wydzielane do krążenia matki. DHEA-S wychwytywany przez łożysko jest wytwarzany głównie przez nadnercza płodu.
Dystrybucja
Estriol słabo wiąże się z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG), ze znacznie niższym powinowactwem do tego białka w stosunku do estradiolu, stąd większa frakcja dostępna dla aktywności biologicznej .
Metabolizm
Estriol jest metabolizowany poprzez glukuronidację i siarczanowanie .
Wydalanie
głównymi metabolitami w moczu egzogennego estriolu podawanego we wstrzyknięciu dożylnym pawianom są 16α-glukuronid estriolu (65,8%), 3 -glukuronid estriolu (14,2%), 3-siarczan estriolu (13,4%) i 3-siarczan estriolu 16α-glukuronid (5,1%). Metabolizm i wydalanie estriolu u tych zwierząt bardzo przypominało to obserwowane u ludzi. U kobiet nieciężarnych wydalanie estriolu z moczem waha się od 0,02 do 0,1 mg co 24 godziny. Dla porównania, u kobiet w bliskiej ciąży wydalanie estriolu z moczem waha się od 50-150 mg co 24 godziny.
Zastosowanie medyczne
Estriol jest stosowany jako lek , głównie w terapii hormonalnej na objawy menopauzy .
Chemia
|
Struktury głównych endogennych estrogenów
 |
Estriol, znany również jako 16α-hydroksyestradiol lub jako estra-1,3,5(10)-triene-3,16α,17β-triol, jest naturalnie występującym steroidem estranowym z podwójnymi wiązaniami między C1 i C2, C3 i C4, oraz pozycje C5 i C10 oraz grupy hydroksylowe w pozycjach C3, C16α i C17β. Nazwa estriol i skrót E3 pochodzą od terminów chemicznych estr in (estra-1,3,5(10)-trien) i triol (trzy grupy hydroksylowe).
Historia
Estriol został odkryty w 1930 roku. Został wyizolowany i oczyszczony z moczu kobiet w ciąży przez Marriana i współpracowników.
Użyj w badaniach przesiewowych
Estriol można oznaczyć we krwi lub moczu matki i można go stosować jako wskaźnik zdrowia i dobrostanu płodu. Jeśli poziomy nieskoniugowanego estriolu (uE3 lub wolnego estriolu) są nienormalnie niskie u kobiety w ciąży, może to wskazywać na wady chromosomalne lub wrodzone, takie jak zespół Downa lub zespół Edwardsa . Jest częścią potrójnego i poczwórnego testu przedporodowego badania przesiewowego w kierunku wad płodu.
Ponieważ wiele stanów patologicznych u kobiety w ciąży może powodować odchylenia poziomu estriolu, te badania przesiewowe są często postrzegane jako mniej definitywne dla zdrowia płodu i łożyska niż test bezstresowy . Stany, które mogą dawać fałszywie dodatnie i fałszywie ujemne wyniki w badaniu estriolu pod kątem zagrożenia płodu, obejmują stan przedrzucawkowy , niedokrwistość i upośledzoną czynność nerek .
Dalsza lektura
- Merrill RC (lipiec 1958). „Estriol: recenzja”. Recenzje fizjologiczne . 38 (3): 463–80. doi : 10.1152/physrev.1958.38.3.463 . PMID 13567043 .