kortyzol

Ten artykuł dotyczy naturalnego hormonu. Aby zapoznać się z lekiem, zobacz Hydrokortyzon .
Nie mylić z kortyzonem , metabolitem kortyzolu, o podobnej nazwie, genezie i funkcji.

kortyzol
Cortisol3.svg
Cortisol-3D-balls.png
Nazwy
nazwa IUPAC
11β,17α,21-Trihydroksypregn-4-eno-3,20-dion
Preferowana nazwa IUPAC
(1R , 3aS , 3bS , 9aR , 9bS , 11aS ) -1,10-dihydroksy-1-(hydroksyacetylo)-9a,11a-dimetylo-1,2,3,3a,3b,4, 5,8,9,9a,9b,10,11,11a-tetradekahydro-7H - cyklopenta[ a ]fenanten-7-on
Identyfikatory
Model 3D ( JSmol )
CHEBI
CHEMBL
ChemSpider
Bank Leków
Karta informacyjna ECHA 100.000.019 Edit this at Wikidata
KEGG
Identyfikator klienta PubChem
UNII
  • InChI=1S/C21H30O5/c1-19-7-5-13(23)9-12(19)3-4-14-15-6-8-21(26,17(25)11-22)20( 15,2)10-16(24)18(14)19/h9,14-16,18,22,24,26H,3-8,10-11H2,1-2H3/t14-,15-,16- ,18+,19-,20-,21-/m0/s1
    Klucz: JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N
  • O=C4\C=C2/[C@]([C@H]1[C@@H](O)C[C@@]3([C@@](O)(C(=O) CO)CC[C@H]3[C@@H]1CC2)C)(C)CC4
Nieruchomości
C21H30O5 _ _ _ _ _
Masa cząsteczkowa 362,460 g/mol
O ile nie zaznaczono inaczej, dane podano dla materiałów w stanie normalnym (przy 25°C [77°F], 100 kPa).

Kortyzol jest hormonem steroidowym należącym do grupy hormonów glukokortykoidowych . Kiedy jest stosowany jako lek, jest znany jako hydrokortyzon .

Jest produkowany u wielu zwierząt, głównie przez zona fasciculata kory nadnerczy w nadnerczach . [ potrzebne lepsze źródło ] Jest produkowany w innych tkankach w mniejszych ilościach. Uwalniana jest w cyklu dobowym , a jej uwalnianie zwiększa się w odpowiedzi na stres i niskie stężenie glukozy we krwi . Jego działanie polega na zwiększaniu poziomu cukru we krwi poprzez glukoneogenezę , tłumieniu układu odpornościowego oraz wspomaganiu metabolizmu tłuszczów , białek i węglowodanów . Zmniejsza również tworzenie kości. Wiele z tych funkcji jest realizowanych przez wiązanie kortyzolu z receptorami glukokortykoidów lub mineralokortykoidów wewnątrz komórki, które następnie wiążą się z DNA, wpływając na ekspresję genów.

Efekty zdrowotne

Odpowiedź metaboliczna

Metabolizm glukozy

Ogólnie rzecz biorąc, kortyzol stymuluje glukoneogenezę (syntezę „nowej” glukozy ze źródeł innych niż węglowodany, która zachodzi głównie w wątrobie , ale w pewnych okolicznościach także w nerkach i jelicie cienkim ). Efektem końcowym jest wzrost stężenia glukozy we krwi, uzupełniony dodatkowo spadkiem wrażliwości tkanki obwodowej na insulinę , zapobiegając w ten sposób pobieraniu glukozy z krwi przez tę tkankę. Kortyzol ma permisywny wpływ na działanie hormonów zwiększających produkcję glukozy, takich jak glukagon i adrenalina .

Kortyzol odgrywa również ważną, choć pośrednią, rolę w glikogenolizie wątrobowej i mięśniowej (rozkładzie glikogenu do glukozo-1-fosforanu i glukozy), zachodzącej w wyniku działania glukagonu i adrenaliny. Dodatkowo kortyzol ułatwia aktywację fosforylazy glikogenu , która jest niezbędna, aby adrenalina mogła oddziaływać na glikogenolizę.

Paradoksalnie kortyzol promuje nie tylko glukoneogenezę w wątrobie, ale także glikogenezę. Kortyzol jest zatem lepiej postrzegany jako stymulujący obrót glukozy / glikogenu w wątrobie. Kontrastuje to z działaniem kortyzolu na mięśnie szkieletowe, gdzie glikogenoliza jest promowana pośrednio przez katecholaminy .

Metabolizm białek i lipidów

Podwyższony poziom kortyzolu, jeśli jest długotrwały, może prowadzić do proteolizy (rozpadu białek) i zaniku mięśni. Powodem proteolizy jest dostarczenie odpowiedniej tkance surowca do glukoneogenezy; patrz aminokwasy glukogenne . Wpływ kortyzolu na metabolizm lipidów jest bardziej skomplikowany, ponieważ lipogenezę obserwuje się u pacjentów z przewlekłym, podwyższonym poziomem krążącego glukokortykoidu (tj. kortyzolu), chociaż ostry wzrost krążącego kortyzolu sprzyja lipolizie . Zwykłym wyjaśnieniem tej pozornej rozbieżności jest to, że podwyższone stężenie glukozy we krwi (poprzez działanie kortyzolu) będzie stymulować uwalnianie insuliny . Insulina stymuluje lipogenezę, więc jest to pośrednia konsekwencja podwyższonego stężenia kortyzolu we krwi, ale pojawi się dopiero w dłuższej perspektywie czasowej.

Odpowiedź immunologiczna

Kortyzol zapobiega uwalnianiu substancji w organizmie, które powodują stany zapalne . Jest stosowany w leczeniu stanów wynikających z nadmiernej aktywności odpowiedzi przeciwciał, w której pośredniczą komórki B. Przykłady obejmują choroby zapalne i reumatoidalne , a także alergie . Miejscowy hydrokortyzon w małej dawce, dostępny w niektórych krajach jako lek bez recepty, jest stosowany w leczeniu problemów skórnych, takich jak wysypki i egzemy .

Kortyzol hamuje wytwarzanie interleukiny 12 (IL-12), interferonu gamma (IFN-gamma), IFN-alfa i czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-alfa) przez komórki prezentujące antygen (APC) i komórki pomocnicze T (komórki Th1) , ale zwiększa poziom interleukiny 4 , interleukiny 10 i interleukiny 13 przez komórki Th2. Powoduje to przesunięcie w kierunku odpowiedzi immunologicznej Th2 zamiast ogólnej immunosupresji. Uważa się, że aktywacja układu stresu (i wynikający z tego wzrost kortyzolu i przesunięcia Th2) obserwowana podczas infekcji jest mechanizmem ochronnym, który zapobiega nadmiernej aktywacji odpowiedzi zapalnej.

Kortyzol może osłabiać działanie układu odpornościowego . Zapobiega namnażaniu się komórek T, czyniąc komórki T produkujące interleukinę-2 niereagującymi na interleukinę-1 i niezdolnymi do wytwarzania czynnika wzrostu komórek T, IL-2. Kortyzol zmniejsza ekspresję receptora IL2 IL-2R na powierzchni pomocniczych komórek T, co jest niezbędne do wywołania „komórkowej” odpowiedzi immunologicznej Th1, sprzyjając w ten sposób przesunięciu w kierunku dominacji Th2 i uwalnianiu cytokin wymienionych powyżej, co skutkuje w dominacji Th2 i faworyzuje „humoralną” odpowiedź immunologiczną, w której pośredniczą komórki B).

Kortyzol ma również negatywny wpływ na IL-1. Sposób, w jaki działa to negatywne sprzężenie zwrotne, polega na tym, że stresor immunologiczny powoduje, że obwodowe komórki odpornościowe uwalniają IL-1 i inne inne cytokiny , takie jak IL-6 i TNF-alfa. Te cytokiny stymulują podwzgórze, powodując uwalnianie hormonu uwalniającego kortykotropinę (CRH). Z kolei CRH stymuluje produkcję hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) między innymi w nadnerczach, co (między innymi) zwiększa produkcję kortyzolu. Kortyzol następnie zamyka pętlę, ponieważ hamuje produkcję TNF-alfa w komórkach odpornościowych i zmniejsza ich wrażliwość na IL-1.

Dzięki temu systemowi, dopóki stresor immunologiczny jest niewielki, odpowiedź będzie regulowana do prawidłowego poziomu. Podobnie jak termostat kontrolujący grzejnik, podwzgórze wykorzystuje kortyzol do wyłączania ciepła, gdy produkcja kortyzolu odpowiada stresowi wywołanemu przez układ odpornościowy. Ale w przypadku poważnej infekcji lub w sytuacji, gdy układ odpornościowy jest nadmiernie uczulony na antygen (na przykład w reakcjach alergicznych ) lub gdy występuje masowa powódź antygenów (co może się zdarzyć w przypadku bakterii endotoksycznych ), prawidłowa wartość zadana może nigdy nie zostać osiągnięta . Również ze względu na obniżenie odporności Th1 przez kortyzol i inne cząsteczki sygnalizacyjne , niektóre rodzaje infekcji (zwłaszcza Mycobacterium tuberculosis ) mogą oszukać organizm do zablokowania się w niewłaściwym trybie ataku, wykorzystując humoralną odpowiedź, w której pośredniczą przeciwciała, gdy odpowiedź komórkowa jest potrzebne.

Limfocyty są komórkami organizmu wytwarzającymi przeciwciała, a zatem są głównymi czynnikami odporności humoralnej . Większa liczba limfocytów w węzłach chłonnych, szpiku kostnym i skórze oznacza, że ​​organizm zwiększa humoralną odpowiedź immunologiczną. Limfocyty uwalniają przeciwciała do krwioobiegu. Te przeciwciała zmniejszają infekcję poprzez trzy główne szlaki: neutralizację, opsonizację i aktywację dopełniacza . Przeciwciała neutralizują patogeny, wiążąc się z białkami przylegającymi do powierzchni, uniemożliwiając patogenom wiązanie się z komórkami gospodarza. W opsonizacji przeciwciała wiążą się z patogenem i tworzą cel dla fagocytarnych komórek odpornościowych, które mogą znaleźć i zaczepić się, umożliwiając im łatwiejsze zniszczenie patogenu. Wreszcie, przeciwciała mogą również aktywować cząsteczki dopełniacza, które mogą łączyć się na różne sposoby, aby promować opsonizację, a nawet działać bezpośrednio, powodując lizę bakterii. Istnieje wiele różnych rodzajów przeciwciał, a ich produkcja jest bardzo złożona i obejmuje kilka rodzajów limfocytów, ale generalnie limfocyty i inne komórki regulujące i wytwarzające przeciwciała będą migrować do węzłów chłonnych, aby pomóc w uwalnianiu tych przeciwciał do krwioobiegu.

Szybkie podanie kortykosteronu (endogennego agonisty receptora typu I i typu II) lub RU28362 (specyficznego agonisty receptora typu II) zwierzętom po adrenalektomii wywołało zmiany w dystrybucji leukocytów.

Po drugiej stronie są komórki NK ; komórki te mają zdolność niszczenia większych zagrożeń, takich jak bakterie, pasożyty i komórki nowotworowe. Oddzielne badanie wykazało, że kortyzol skutecznie rozbraja komórki NK, zmniejszając ekspresję ich naturalnych receptorów cytotoksyczności. Co ciekawe, prolaktyna ma działanie odwrotne. Zwiększa ekspresję receptorów cytotoksyczności na komórkach NK, zwiększając ich siłę ognia.

Kortyzol stymuluje wiele enzymów miedziowych (często do 50% ich całkowitego potencjału), w tym oksydazę lizylową , enzym sieciujący kolagen i elastynę . Szczególnie cenna dla odpowiedzi immunologicznej jest stymulacja dysmutazy ponadtlenkowej przez kortyzol , ponieważ ten enzym miedziowy jest prawie na pewno używany przez organizm, aby umożliwić nadtlenkom zatruwanie bakterii.

Inne efekty

Metabolizm

Glukoza

Kortyzol przeciwdziała insulinie , przyczynia się do hiperglikemii poprzez stymulację glukoneogenezy i hamuje obwodowe wykorzystanie glukozy ( insulinooporność ) [ potrzebne lepsze źródło ] poprzez zmniejszenie translokacji transporterów glukozy (zwłaszcza GLUT4 ) do błony komórkowej. Kortyzol zwiększa również syntezę glikogenu (glikogenezę) w wątrobie, magazynując glukozę w łatwo dostępnej postaci. Permisywny wpływ kortyzolu na działanie insuliny w glikogenezie w wątrobie obserwuje się w hodowli hepatocytów w laboratorium, chociaż mechanizm tego zjawiska jest nieznany.

Kości i kolagen

Kortyzol zmniejsza tworzenie kości, sprzyjając długoterminowemu rozwojowi osteoporozy (postępującej choroby kości). Mechanizm tego jest dwojaki: kortyzol stymuluje produkcję RANKL przez osteoblasty , które poprzez wiązanie się z receptorami RANK pobudzają aktywność osteoklastów – komórek odpowiedzialnych za resorpcję wapnia z kości – a także hamuje produkcję osteoprotegeryny (OPG), która działa jak receptor wabika i wychwytuje część RANKL, zanim będzie mógł aktywować osteoklasty poprzez RANK. Innymi słowy, gdy RANKL wiąże się z OPG, nie zachodzi żadna odpowiedź, w przeciwieństwie do wiązania się z RANK, co prowadzi do aktywacji osteoklastów.

Transportuje potas z komórek w zamian za taką samą liczbę jonów sodu (patrz wyżej). Może to wywołać hiperkaliemię szoku metabolicznego po operacji. Kortyzol zmniejsza również wapnia w jelicie. Kortyzol hamuje syntezę kolagenu .

Aminokwas

Kortyzol podnosi poziom wolnych aminokwasów w surowicy poprzez hamowanie tworzenia kolagenu, zmniejszanie wychwytu aminokwasów przez mięśnie i hamowanie syntezy białek. Kortyzol (jako optykortynol) może odwrotnie hamować IgA w jelitach cieląt. Kortyzol hamuje również IgA w surowicy, podobnie jak IgM ; jednak nie wykazano, że hamuje IgE .

Równowaga elektrolitowa

Kortyzol zmniejsza szybkość przesączania kłębuszkowego [ potrzebne źródło medyczne ] i przepływ osocza nerkowego z nerek, zwiększając w ten sposób wydalanie fosforanów [ potrzebne źródło medyczne ] , a także zwiększając retencję sodu i wody oraz wydalanie potasu poprzez działanie na receptory mineralokortykoidów . Zwiększa również wchłanianie sodu i wody oraz wydalanie potasu w jelitach.

Sód

Kortyzol wspomaga wchłanianie sodu w jelicie cienkim ssaków. Niedobór sodu nie wpływa jednak na poziom kortyzolu, więc kortyzolu nie można stosować do regulacji sodu w surowicy. Pierwotnym celem kortyzolu mógł być transport sodu. Hipotezę tę potwierdza fakt, że ryby słodkowodne wykorzystują kortyzol do stymulacji sodu do wewnątrz, podczas gdy ryby morskie mają oparty na kortyzolu system wydalania nadmiaru sodu.

Potas

Obciążenie sodem zwiększa intensywne wydalanie potasu przez kortyzol. Kortykosteron jest w tym przypadku porównywalny z kortyzolem. Aby potas mógł wydostać się z komórki, kortyzol przenosi do komórki taką samą liczbę jonów sodu. Powinno to znacznie ułatwić pH (w przeciwieństwie do normalnej sytuacji niedoboru potasu, w której dwa jony sodu przemieszczają się na każde trzy jony potasu, które się przemieszczają - bliżej efektu dezoksykortykosteronu ) .

Żołądek i nerki

Kortyzol stymuluje wydzielanie kwasu żołądkowego. Jedynym bezpośrednim wpływem kortyzolu na wydalanie jonów wodorowych przez nerki jest stymulowanie wydalania jonów amonowych poprzez dezaktywację enzymu glutaminazy nerkowej.

Pamięć

Kortyzol współpracuje z adrenaliną (epinefryną), tworząc wspomnienia krótkotrwałych zdarzeń emocjonalnych; jest to proponowany mechanizm przechowywania pamięci lamp błyskowych i może powstać jako sposób na zapamiętanie, czego należy unikać w przyszłości. Jednak długotrwała ekspozycja na kortyzol uszkadza komórki w hipokampie ; uszkodzenie to powoduje zaburzenia uczenia się.

Cykle dobowe

Zmiana cyklu kortyzolu w osoczu (mcg/dl) w ciągu 24 godzin

Dobowe cykle poziomów kortyzolu występują u ludzi.

Stres

Długotrwały stres może prowadzić do wysokiego poziomu krążącego kortyzolu (uważanego za jeden z ważniejszych z kilku „hormonów stresu”).

Efekty w czasie ciąży

Podczas ciąży u ludzi zwiększona produkcja kortyzolu przez płód między 30 a 32 tygodniem inicjuje produkcję środka powierzchniowo czynnego w płucach płodu , co sprzyja dojrzewaniu płuc. U jagniąt płodowych stężenie glukokortykoidów (głównie kortyzolu) wzrasta po około 130 dniu, a surfaktant w płucach znacznie wzrasta w odpowiedzi około 135 dnia i chociaż kortyzol płodowy jagnięcia jest głównie pochodzenia matczynego w ciągu pierwszych 122 dni, 88% lub więcej pochodzenia płodowego do 136 dnia ciąży. Chociaż czas podwyższenia stężenia kortyzolu u owiec może się nieco różnić, to średnio wynosi on około 11,8 dnia przed rozpoczęciem porodu. U kilku gatunków zwierząt gospodarskich (np. bydła, owiec, kóz i świń) gwałtowny wzrost poziomu kortyzolu u płodu w późnej fazie ciąży wyzwala początek porodu poprzez usunięcie progesteronowej blokady rozszerzenia szyjki macicy i skurczu mięśniówki macicy . Mechanizmy powodujące ten wpływ na progesteron różnią się w zależności od gatunku. U owiec, u których progesteron wystarczający do utrzymania ciąży jest wytwarzany przez łożysko po około 70 dniu ciąży, przedporodowy wzrost poziomu kortyzolu u płodu indukuje łożyskową enzymatyczną konwersję progesteronu do estrogenu. (Podwyższony poziom estrogenu stymuluje wydzielanie prostaglandyn i oksytocyny .)

Ekspozycja płodu na kortyzol podczas ciąży może mieć różne skutki rozwojowe, w tym zmiany wzorców wzrostu prenatalnego i postnatalnego. W marmozetach , gatunku naczelnych z Nowego Świata, ciężarne samice mają różne poziomy kortyzolu podczas ciąży, zarówno w obrębie samic, jak i pomiędzy nimi. Niemowlęta urodzone przez matki z wysokim stężeniem kortyzolu ciążowego w pierwszym trymestrze ciąży charakteryzowały się niższym tempem wzrostu wskaźników masy ciała niż niemowlęta matek z niskim stężeniem kortyzolu ciążowego (o około 20%). Jednak tempo wzrostu pourodzeniowego u tych niemowląt z wysokim poziomem kortyzolu było szybsze niż u niemowląt z niskim poziomem kortyzolu w późniejszych okresach poporodowych, a całkowite nadrobienie wzrostu nastąpiło w wieku 540 dni. Wyniki te sugerują, że ekspozycja ciążowa na kortyzol u płodów ma ważny potencjalny wpływ programowania płodu zarówno na wzrost przed, jak i po urodzeniu naczelnych.

Synteza i uwolnienie

Kortyzol jest wytwarzany w ludzkim ciele przez nadnercza w zona fasciculata, drugiej z trzech warstw składających się na korę nadnerczy . Kora tworzy zewnętrzną „korę” każdego nadnercza, położoną na szczycie nerek. Uwalnianie kortyzolu jest kontrolowane przez podwzgórze, część mózgu. Wydzielanie hormonu uwalniającego kortykotropinę przez podwzgórze powoduje, że komórki sąsiedniego przedniego płata przysadki wydzielają inny hormon, hormon adrenokortykotropowy (ACTH), do układu naczyniowego, przez który krew przenosi go do kory nadnerczy. ACTH stymuluje syntezę kortyzolu i innych glukokortykoidów, aldosteronu mineralokortykoidowego i dehydroepiandrosteronu .

Testowanie osób

Normalne wartości wskazane w poniższych tabelach dotyczą ludzi (normalne poziomy różnią się w zależności od gatunku). Zmierzone poziomy kortyzolu, a tym samym zakresy referencyjne, zależą od rodzaju próbki (krew lub mocz), zastosowanej metody analitycznej oraz czynników takich jak wiek i płeć. Dlatego wyniki badań należy zawsze interpretować przy użyciu zakresu referencyjnego laboratorium, które je uzyskało. [ wymagany cytat medyczny ]

Zakresy referencyjne zawartości wolnego kortyzolu w osoczu krwi
Czas Dolna granica Górna granica Jednostka
09:00 140 [ potrzebne lepsze źródło ] 700 nmol/L
5 25 μg/dL
Północ 80 350 nmol/L
2.9 13 μg/dL

Stosując masę cząsteczkową 362,460 g/mol, współczynnik konwersji z µg/dl na nmol/l wynosi około 27,6; zatem 10 µg/dL to około 276 nmol/L. [ wymagany cytat medyczny ]

Zakresy referencyjne dla analizy moczu wolnego kortyzolu (wolny kortyzol w moczu lub UFC)
Dolna granica Górna granica Jednostka
28 lub 30 280 lub 490 nmol /24h
10 lub 11 100 lub 176 µg /24 godz

Kortyzol podlega rytmowi okołodobowemu , a aby dokładnie zmierzyć poziom kortyzolu, najlepiej badać go cztery razy dziennie przez ślinę. Osoba może mieć normalny całkowity poziom kortyzolu, ale niższy niż normalny poziom w pewnym okresie dnia i wyższy niż normalny poziom w innym okresie. Dlatego niektórzy badacze kwestionują przydatność kliniczną pomiaru kortyzolu.

Kortyzol jest lipofilowy i jest transportowany związany z transkortyną (znaną również jako globulina wiążąca kortykosteroidy) i albuminą , podczas gdy tylko niewielka część całkowitego kortyzolu w surowicy jest niezwiązana i wykazuje aktywność biologiczną. To wiązanie z globuliną wiążącą kortykosteroidy odbywa się poprzez interakcje hydrofobowe, w których kortyzol wiąże się w stosunku 1:1. Testy kortyzolu w surowicy mierzą całkowity poziom kortyzolu, a jego wyniki mogą być mylące dla pacjentów ze zmienionym stężeniem białka w surowicy. Test kortyzolu w ślinie pozwala uniknąć tego problemu, ponieważ tylko wolny kortyzol może przejść przez barierę ślinową. [ potrzebne źródło medyczne ] Cząsteczki transkortyny są zbyt duże, aby przejść przez tę barierę. [ wymagany cytat medyczny ]

Zautomatyzowane testy immunologiczne nie są specyficzne i wykazują znaczną reaktywność krzyżową ze względu na interakcje ze strukturalnymi analogami kortyzolu i wykazują różnice między testami. Chromatografia cieczowa-tandemowa spektrometria mas (LC-MS/MS) może poprawić specyficzność i czułość.

Zaburzenia produkcji kortyzolu

Niektóre zaburzenia medyczne są związane z nieprawidłową produkcją kortyzolu, takie jak:

Rozporządzenie

Podstawową kontrolą kortyzolu jest peptyd przysadki mózgowej , ACTH, który prawdopodobnie kontroluje kortyzol poprzez kontrolowanie przemieszczania wapnia do komórek docelowych wydzielających kortyzol. ACTH jest z kolei kontrolowany przez podwzgórzowy peptydowy hormon uwalniający kortykotropinę (CRH), który znajduje się pod kontrolą nerwową. CRH działa synergistycznie z wazopresyną argininową , angiotensyną II i epinefryną . (U świń, które nie wytwarzają wazopresyny argininowej, wazopresyna lizynowa działa synergistycznie z CRH.)

Kiedy aktywowane makrofagi zaczynają wydzielać IL-1, która synergistycznie z CRH zwiększa ACTH, limfocyty T wydzielają również czynnik modyfikujący odpowiedź glikosteroidową (GRMF), jak również IL-1; oba zwiększają ilość kortyzolu potrzebną do zahamowania prawie wszystkich komórek odpornościowych. Komórki odpornościowe przyjmują wtedy własną regulację, ale przy wyższym nastawie kortyzolu. Wzrost poziomu kortyzolu u cieląt z biegunką jest jednak minimalny w porównaniu z cielętami zdrowymi i spada z czasem. Komórki nie tracą całej swojej nadrzędnej walki lub ucieczki z powodu synergizmu interleukiny-1 z CRH. Kortyzol ma nawet negatywny wpływ sprzężenia zwrotnego na interleukinę-1 – szczególnie przydatną w leczeniu chorób, które zmuszają podwzgórze do wydzielania zbyt dużej ilości CRH, takich jak choroby wywołane przez bakterie endotoksyczne. GRMF nie wpływa na supresorowe komórki odpornościowe, więc efektywna wartość zadana komórek odpornościowych może być nawet wyższa niż wartość zadana dla procesów fizjologicznych. GRMF wpływa głównie na wątrobę (raczej niż na nerki) dla niektórych procesów fizjologicznych.

Pożywki o wysokiej zawartości potasu (które stymulują wydzielanie aldosteronu in vitro ) stymulują również wydzielanie kortyzolu ze strefy pęczków nadnerczy psów — w przeciwieństwie do kortykosteronu, na który potas nie ma wpływu.

Obciążenie potasem zwiększa również ACTH i kortyzol u ludzi. To jest prawdopodobnie powód, dla którego niedobór potasu powoduje spadek kortyzolu (jak wspomniano) i powoduje spadek konwersji 11-dezoksykortyzolu do kortyzolu. Może to również odgrywać rolę w bólu związanym z reumatoidalnym zapaleniem stawów; potas komórkowy jest zawsze niski w RZS.

Wykazano również, że obecność kwasu askorbinowego, zwłaszcza w dużych dawkach, pośredniczy w odpowiedzi na stres psychiczny i przyspiesza spadek poziomu kortyzolu krążącego w organizmie po stresie. Świadczy o tym obniżenie skurczowego i rozkurczowego ciśnienia krwi oraz obniżenie poziomu kortyzolu w ślinie po leczeniu kwasem askorbinowym.

Czynniki zwiększające poziom kortyzolu

  • Infekcje wirusowe zwiększają poziom kortyzolu poprzez aktywację osi HPA przez cytokiny.
  • Intensywne (wysokie VO 2 max ) lub długotrwałe ćwiczenia aerobowe przejściowo zwiększają poziom kortyzolu, aby zwiększyć glukoneogenezę i utrzymać poziom glukozy we krwi; jednak kortyzol spada do normalnego poziomu po jedzeniu (tj. przywracając neutralny bilans energetyczny )
  • Ciężki uraz lub stresujące wydarzenia mogą podnieść poziom kortyzolu we krwi na dłuższy czas.
  • Diety niskowęglowodanowe powodują krótkotrwały wzrost spoczynkowego kortyzolu (~3 tygodnie) i zwiększają odpowiedź kortyzolu na ćwiczenia aerobowe w krótkim i długim okresie.
  • Zwiększenie stężenia greliny, hormonu pobudzającego głód, zwiększa poziom kortyzolu.

Biochemia

Biosynteza

Steroidogeneza , pokazujący kortyzol po prawej stronie.

Kortyzol jest syntetyzowany z cholesterolu . Synteza zachodzi w zona fasciculata kory nadnerczy. (Nazwa kortyzol pochodzi od kory). Podczas gdy kora nadnerczy wytwarza również aldosteron (w warstwie kłębuszkowej) i niektóre hormony płciowe (w warstwie siateczkowatej), kortyzol jest jego głównym wydzielaniem u ludzi i kilku innych gatunków. (Jednakże u bydła poziom kortykosteronu może zbliżyć się do poziomu kortyzolu lub go przekroczyć). Rdzeń nadnerczy leży pod korą, wydzielając głównie katecholaminy adrenalinę (epinefrynę) i noradrenalinę (norepinefrynę) pod wpływem stymulacji współczulnej.

Synteza kortyzolu w nadnerczach jest stymulowana przez przedni płat przysadki za pomocą ACTH; Produkcja ACTH jest z kolei stymulowana przez CRH, który jest uwalniany przez podwzgórze. ACTH zwiększa stężenie cholesterolu w wewnętrznej błonie mitochondrialnej poprzez regulację steroidogennego ostrego białka regulatorowego. Stymuluje również główny etap ograniczający szybkość syntezy kortyzolu, w którym cholesterol jest przekształcany w pregnenolon i katalizowany przez cytochrom P450SCC ( enzym rozszczepiający łańcuchy boczne ).

Metabolizm

dehydrogenazy 11beta-hydroksysteroidowe

Kortyzol jest odwracalnie metabolizowany do kortyzonu przez układ dehydrogenazy 11-beta hydroksysteroidowej (11-beta HSD), który składa się z dwóch enzymów: 11-beta HSD1 i 11-beta HSD2 . Metabolizm kortyzolu do kortyzonu obejmuje utlenianie grupy hydroksylowej w pozycji 11-beta.

  • 11-beta HSD1 wykorzystuje kofaktor NADPH do przekształcania biologicznie obojętnego kortyzonu w biologicznie aktywny kortyzol
  • 11-beta HSD2 wykorzystuje kofaktor NAD+ do przekształcania kortyzolu w kortyzon

Ogólnie rzecz biorąc, efekt netto jest taki, że 11-beta HSD1 służy do zwiększania lokalnych stężeń biologicznie aktywnego kortyzolu w danej tkance; 11-beta HSD2 służy do zmniejszenia lokalnych stężeń biologicznie aktywnego kortyzolu. Jeśli obecna jest dehydrogenaza heksozo-6-fosforanowa (H6PDH), równowaga może sprzyjać aktywności 11-beta HSD1. H6PDH regeneruje NADPH, co zwiększa aktywność 11-beta HSD1 i zmniejsza aktywność 11-beta HSD2.

, że zmiana w 11-beta HSD1 odgrywa rolę w patogenezie otyłości , nadciśnienia tętniczego i insulinooporności znanej jako zespół metaboliczny .

Zmiana w 11-beta HSD2 jest związana z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym i wiadomo, że prowadzi do zespołu pozornego nadmiaru mineralokortykoidów (SAME).

Reduktazy pierścienia A (5alfa- i 5beta-reduktazy)

Kortyzol jest również nieodwracalnie metabolizowany do 5-alfa tetrahydrokortyzolu (5-alfa THF) i 5-beta tetrahydrokortyzolu (5-beta THF), w reakcjach, w których odpowiednio 5- alfa reduktaza i 5-beta-reduktaza są czynnikami ograniczającymi szybkość . Reduktaza 5-beta jest również czynnikiem ograniczającym szybkość konwersji kortyzonu do tetrahydrokortyzonu .

Cytochrom P450, rodzina 3, podrodzina A monooksygenazy

Kortyzol jest również nieodwracalnie metabolizowany do 6β-hydroksykortyzolu przez monooksygenazy cytochromu p450-3A, głównie CYP3A4 . Leki indukujące CYP3A4 mogą przyspieszać klirens kortyzolu.

Chemia

Kortyzol jest naturalnie występującym kortykosteroidem pregnanowym i jest również znany jako 11β,17α,21-trihydroksypregn-4-ene-3,20-dion .

Zwierząt

U zwierząt kortyzol jest często używany jako wskaźnik stresu i można go mierzyć we krwi, ślinie, moczu, sierści i kale.

Zobacz też

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Cortisol&oldid=1138928860 ”