Hormon uwalniający hormon wzrostu
| Identyfikatory | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| hormonu uwalniającego hormon wzrostu | |||||||
| Symbol | GHRH | ||||||
| Alt. symbolika | GRF, GRF | ||||||
| numer CAS | |||||||
| gen NCBI | 2691 | ||||||
| HGNC | 4265 | ||||||
| OMIM | 139190 | ||||||
| RefSeq | NM_021081 | ||||||
| UniProt | P01286 | ||||||
| Inne dane | |||||||
| Umiejscowienie | Chr. 20 p12 lub q11.2-q12 | ||||||
| |||||||
Hormon uwalniający hormon wzrostu ( GHRH ), znany również jako somatokrynina lub pod kilkoma innymi nazwami w postaciach endogennych oraz jako somatorelina ( INN ) w postaci farmaceutycznej , jest hormonem uwalniającym hormon wzrostu (GH). Jest to 44- aminokwasowy hormon peptydowy wytwarzany w jądrze łukowatym podwzgórza .
GHRH po raz pierwszy pojawia się w podwzgórzu człowieka między 18 a 29 tygodniem ciąży, co odpowiada rozpoczęciu produkcji hormonu wzrostu i innych somatotropów u płodu.
Nomenklatura
- Endogenny:
- somatokrynina
- somatoliberyna
- hormon uwalniający hormon wzrostu (GHRH lub GH-RH; symbolem HGNC jest GHRH)
- czynnik uwalniający hormon wzrostu (GHRF lub GRF)
- hormon uwalniający somatotropinę (SRH)
- czynnik uwalniający somatotropinę (SRF)
- Farmaceutyczny:
- somatorelina ( INN )
Pochodzenie
GHRH jest uwalniany z zakończeń nerwowo-wydzielniczych tych neuronów łukowatych i jest przenoszony przez układ wrotny podwzgórze- przysadka do przedniego płata przysadki mózgowej , gdzie stymuluje wydzielanie hormonu wzrostu (GH) poprzez stymulację receptora hormonu uwalniającego hormon wzrostu . GHRH jest uwalniany w sposób pulsacyjny, stymulując podobne pulsacyjne uwalnianie GH. Ponadto GHRH bezpośrednio promuje sen wolnofalowy . Hormon wzrostu jest niezbędny do prawidłowego wzrostu po urodzeniu, wzrostu kości, regulacyjnego wpływu na metabolizm białek, węglowodanów i lipidów.
Efekt
GHRH stymuluje produkcję i uwalnianie GH poprzez wiązanie się z receptorem GHRH (GHRHR) na komórkach przedniego płata przysadki.
Chwytnik
GHRHR jest członkiem rodziny sekretyn receptorów sprzężonych z białkiem G i znajduje się na chromosomie 7 u ludzi. Białko to jest przezbłonowe z siedmioma fałdami, a jego masa cząsteczkowa wynosi około 44 kD .
Transdukcja sygnału
Wiązanie GHRH z GHRHR skutkuje zwiększoną produkcją GH głównie przez szlak zależny od cAMP , ale także przez szlak fosfolipazy C ( szlak IP3 /DAG) i inne mniejsze szlaki.
Szlak zależny od cAMP jest inicjowany przez związanie GHRH z jego receptorem, powodując konformację receptora, która aktywuje podjednostkę alfa Gs blisko związanego kompleksu białka G po stronie wewnątrzkomórkowej. Powoduje to stymulację związanej z błoną cyklazy adenylowej i zwiększenie wewnątrzkomórkowego cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP). cAMP wiąże się i aktywuje podjednostki regulacyjne kinazy białkowej A (PKA), umożliwiając wolnym podjednostkom katalitycznym przemieszczanie się do jądra i fosforylację czynnika transkrypcyjnego Białko wiążące element odpowiedzi cAMP (CREB). Fosforylowany CREB wraz z jego koaktywatorami, p300 i białkiem wiążącym CREB (CBP) wzmacnia transkrypcję GH poprzez wiązanie się z elementami odpowiedzi cAMP CRE w regionie promotora genu GH. Zwiększa również transkrypcję genu GHRHR, zapewniając pozytywne sprzężenie zwrotne .
W szlaku fosfolipazy C GHRH stymuluje fosfolipazę C (PLC) poprzez kompleks βγ heterotrimerycznych białek G. Aktywacja PLC wytwarza zarówno diacyloglicerol (DAG), jak i trifosforan inozytolu (IP 3 ), ten ostatni prowadzi do uwolnienia wewnątrzkomórkowego Ca 2+ z retikulum endoplazmatycznego , zwiększając stężenie Ca 2+ w cytozolu , co skutkuje fuzją pęcherzyków i uwolnieniem pęcherzyków wydzielniczych zawierających wcześniej wytworzony wzrost hormon.
Część napływu Ca2 + jest również bezpośrednim działaniem cAMP, które różni się od zwykłego zależnego od cAMP szlaku aktywacji kinazy białkowej A.
Aktywacja GHRHR przez GHRH powoduje również otwarcie kanałów Na+ przez 4,5-bisfosforan fosfatydyloinozytolu , powodując depolaryzację komórek. Wynikająca z tego zmiana napięcia wewnątrzkomórkowego otwiera zależny od napięcia kanał wapniowy , powodując fuzję pęcherzyków i uwalnianie GH.
Związek GHRH i somatostatyny
Działaniom GHRH przeciwstawia się somatostatyna (hormon hamujący hormon wzrostu). Somatostatyna jest uwalniana z zakończeń nerwowo-wydzielniczych okołokomorowych neuronów somatostatynowych i jest przenoszona przez krążenie wrotne podwzgórze-przysadka do przedniego płata przysadki, gdzie hamuje wydzielanie GH. Somatostatyna i GHRH są wydzielane naprzemiennie, powodując wyraźnie pulsacyjne wydzielanie GH.
Inne funkcje
Ekspresję GHRH wykazano w komórkach i tkankach obwodowych poza jego głównym miejscem w podwzgórzu, na przykład w trzustce, nabłonkowej błonie śluzowej przewodu pokarmowego oraz patologicznie w komórkach nowotworowych.
Sekwencja
Sekwencja aminokwasowa (długość 44) ludzkiego GHRH to:
HO - Tyr - Ala - Asp - Ala - Ile - Phe - Thr - Asn - Ser - Tyr - Arg - Lys - Val - Leu - Gly - Gln - Leu - Ser - Ala - Arg - Lys - Leu - Leu - Gln - Asp - Ile - Met - Ser - Arg - Gln - Gln - Gly - Glu - Ser - Asn - Gln - Glu - Arg - Gly - Ala - Arg - Ala - Arg - Leu - NH 2
Analogi
Hormon uwalniający hormon wzrostu jest głównym związkiem wielu strukturalnych i funkcjonalnych analogów , takich jak Pro-Pro-hGHRH(1-44)-Gly-Gly-Cys, CJC-1293 i CJC-1295 .
Wiele analogów GHRH pozostaje głównie chemikaliami badawczymi , chociaż niektóre mają określone zastosowania. Sermorelina , funkcjonalny fragment peptydowy GHRH, znalazła zastosowanie w diagnostyce niedoborów wydzielania hormonu wzrostu. Tesamorelin , pod nazwą handlową Egrifta, uzyskał zgodę US Food and Drug Administration w 2010 roku do leczenia lipodystrofii u pacjentów z HIV w ramach wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej , aw 2011 roku został zbadany pod kątem wpływu na niektóre testy poznawcze u osób starszych. Jako kategoria, stosowanie analogów GHRH przez zawodowych sportowców może być zabronione przez ograniczenia dotyczące dopingu w sporcie, ponieważ działają one jako substancje zwiększające wydzielanie hormonu wzrostu .