Skoniugowane estrogeny

Nie mylić z koniugatem estrogenu lub zestryfikowanymi estrogenami .

Skoniugowane estrogeny
Estrone sulfate.svg
Siarczan estronu , główny aktywny składnik skoniugowanych estrogenów (stanowi około 50 do 70% całkowitej zawartości).
Equilin sulfate.svg
Siarczan ekwiliny , drugi pod względem ważności składnik aktywny w skoniugowanych estrogenach (stanowi około 20 do 30% całkowitej zawartości).
Kombinacja
Siarczan estronu Estrogen
Siarczan ekwiliny Estrogen
Siarczan 17α-dihydroekwiliny Estrogen
Dane kliniczne
Nazwy handlowe Cenestin, Enjuvia, Congest, CES, Premarin, Prempro (z MPA ), Premphase (z MPA ), inne
Inne nazwy CE; Sprzężone estrogeny końskie; kraje Europy Środkowo-Wschodniej; mocz ciężarnych klaczy; Premaryna; Estrogeny, skoniugowane
AHFS / Drugs.com Informacje o lekach konsumenckich
Kategoria ciąży
  • X

Drogi podania 		Doustnie , miejscowo , dopochwowo , dożylnie , domięśniowo
Klasa narkotykowa Estrogen
Kod ATC
Status prawny
Status prawny
  • Ogólnie: ℞ (tylko na receptę)
Dane farmakokinetyczne
Biodostępność Zmienny
Wiązanie białek Wysoki (do albuminy i SHBG )
Metabolizm Wątroba
Okres półtrwania w fazie eliminacji

Estron : 26,7 godziny Estron ( BA ): 14,8 godziny Equilin : 11,4 godziny
Wydalanie Mocz
Identyfikatory
Numer CAS
Identyfikator klienta PubChem
Identyfikator SID PubChem
ChemSpider
UNII
KEGG
Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA )
Karta informacyjna ECHA 100.031.987 Edit this at Wikidata
  

Sprzężone estrogeny ( CE ) lub skoniugowane estrogeny końskie ( CEE ), sprzedawane między innymi pod marką Premarin , to lek estrogenowy stosowany w hormonalnej terapii menopauzalnej oraz w różnych innych wskazaniach. Jest to mieszanina soli sodowych koniugatów estrogenów występujących u koni , takich jak siarczan estronu i siarczan ekwiliny . CEE są dostępne zarówno w postaci naturalnych preparatów wytwarzanych z moczu ciężarnych klaczy , jak iw pełni syntetycznych replik naturalnych preparatów. Formułuje się je zarówno same, jak iw połączeniu z progestagenami, takimi jak octan medroksyprogesteronu . CEE są zwykle przyjmowane doustnie , ale można je również podawać na skórę lub pochwę w postaci kremu lub we wstrzyknięciu do naczynia krwionośnego lub mięśnia .

Skutki uboczne CEE obejmują między innymi tkliwość i powiększenie piersi , ból głowy , zatrzymanie płynów i nudności . Może zwiększać ryzyko rozrostu endometrium i raka endometrium u kobiet z zachowaną macicą , jeśli nie jest przyjmowany razem z progestagenem , takim jak progesteron . Lek może również zwiększać ryzyko zakrzepów krwi , chorób sercowo-naczyniowych , aw połączeniu z większością progestagenów raka piersi . CEE to estrogeny lub agoniści receptora estrogenowego , biologicznego celu estrogenów, takich jak estradiol . W porównaniu z estradiolem, niektóre estrogeny w krajach Europy Środkowo-Wschodniej są bardziej odporne na metabolizm, a lek wykazuje stosunkowo zwiększone działanie w niektórych częściach ciała, takich jak wątroba . Powoduje to zwiększone ryzyko zakrzepów krwi i problemów sercowo-naczyniowych z CEE w porównaniu z estradiolem.

  Premarin, główna marka używana w krajach Europy Środkowo-Wschodniej, jest produkowana przez firmę Pfizer i po raz pierwszy wprowadzona na rynek w 1941 roku w Kanadzie iw 1942 roku w Stanach Zjednoczonych . Jest to najczęściej stosowana forma estrogenu w hormonalnej terapii menopauzalnej w Stanach Zjednoczonych. Jednak zaczął wypadać z łask w porównaniu z bioidentycznym estradiolem , który jest najczęściej stosowaną formą estrogenu w Europie w hormonalnej terapii menopauzalnej. CEE są szeroko dostępne na całym świecie. Preparatem estrogenowym bardzo podobnym do CEE, różniącym się źródłem i składem są estryfikowane estrogeny . W 2020 roku był to 283. najczęściej przepisywany lek w Stanach Zjednoczonych, z ponad 1 milionem recept.

Zastosowania medyczne

CEE to forma terapii hormonalnej stosowana u kobiet. Jest stosowany najczęściej u po menopauzie , które przeszły histerektomię w leczeniu uderzeń gorąca oraz pieczenia, swędzenia i suchości pochwy i okolic. Musi być stosowany w połączeniu z progestagenem u kobiet, które nie przeszły histerektomii . W przypadku kobiet już przyjmujących lek może być stosowany w leczeniu osteoporozy , chociaż nie jest zalecany wyłącznie do tego zastosowania. Niektóre mniej znane zastosowania to jako środek estrogenowej w dużych dawkach w leczeniu raka piersi u kobiet i mężczyzn oraz w leczeniu raka prostaty u mężczyzn. Stosowano go w dawce 2,5 mg trzy razy dziennie (łącznie 7,5 mg dziennie) w leczeniu raka prostaty.

CEE są specjalnie zatwierdzone w krajach takich jak Stany Zjednoczone i Kanada do leczenia umiarkowanych i ciężkich objawów naczynioruchowych (uderzenia gorąca) i atrofii sromu i pochwy (zanikowe zapalenie pochwy, zanikowe zapalenie cewki moczowej) związanych z menopauzą , hipoestrogenizmem spowodowanym hipogonadyzmem , wycięciem jajników lub pierwotnym jajnikiem niewydolność nerek , nieprawidłowe krwawienia z macicy , paliatywne leczenie raka piersi z przerzutami u kobiet, paliatywne leczenie zaawansowanego androgenozależnego raka gruczołu krokowego u mężczyzn oraz profilaktyka osteoporozy pomenopauzalnej . Dożylna postać CEE jest szczególnie stosowana w celu szybkiego ograniczenia krwawienia u kobiet z krwotokiem spowodowanym dysfunkcyjnym krwawieniem z macicy .

Dawki estrogenów w hormonalnej terapii menopauzalnej
Trasa/formularz Estrogen Niski Standard Wysoki
Doustny estradiol 0,5–1 mg/dzień 1–2 mg/dzień 2-4 mg/dzień
walerianian estradiolu 0,5-1 mg/dzień 1–2 mg/dzień 2-4 mg/dzień
Octan estradiolu 0,45–0,9 mg/dobę 0,9-1,8 mg/dzień 1,8–3,6 mg/dobę
Skoniugowane estrogeny 0,3–0,45 mg/dobę 0,625 mg/dzień 0,9-1,25 mg/dzień
Zestryfikowane estrogeny 0,3–0,45 mg/dobę 0,625 mg/dzień 0,9-1,25 mg/dzień
estropipat 0,75 mg/dzień 1,5 mg/dzień 3 mg/dzień
Estriol 1–2 mg/dzień 2-4 mg/dzień 4-8 mg/dzień
etynyloestradiol a 2,5–10 μg/dzień 5–20 μg/dzień –
Spray do nosa estradiol 150 μg/dzień 300 μg/dzień 600 μg/dzień
System transdermalny estradiol 25 μg/dzień b 50 μg/dzień b 100 μg/dzień b
Żel przezskórny estradiol 0,5 mg/dzień 1-1,5 mg/dzień 2-3 mg/dzień
Pochwowy estradiol 25 μg/dzień – –
Estriol 30 μg/dzień 0,5 mg 2x/tydz 0,5 mg/dzień
podskórne Wstrzyknięcie domięśniowe lub walerianian estradiolu – – 4 mg 1x/4 tyg
Cypionian estradiolu 1 mg 1x/3–4 tygodnie 3 mg 1x/3–4 tygodnie 5 mg 1x/3–4 tygodnie
Benzoesan estradiolu 0,5 mg 1x/tydz 1mg 1x/tydz 1,5 mg 1x/tydz
implant SC estradiol 25 mg 1x/6 miesięcy 50 mg 1x/6 miesięcy 100 mg 1x/6 miesięcy
Przypisy: a = Nie jest już używany ani zalecany ze względu na problemy zdrowotne. b = Pojedynczy plaster nakładany raz lub dwa razy w tygodniu (noszony przez 3–4 dni lub 7 dni), w zależności od składu. Uwaga: Dawki niekoniecznie są równoważne. Źródła: patrz szablon.

Dostępne formularze

Zobacz także: Sprzężone estrogeny/octan medroksyprogesteronu , Sprzężone estrogeny/norgestrel , Sprzężone estrogeny/metylotestosteron i Sprzężone estrogeny/bazedoksyfen

Naturalne CEE, takie jak Premarin, dostępne są w postaci tabletek doustnych (0,3 mg, 0,625 mg, 0,9 mg, 1,25 mg lub 2,5 mg), kremów do stosowania miejscowego lub dopochwowego (0,625 mg/g) oraz fiolek do podawania dożylnego lub wstrzyknięcie domięśniowe (25 mg/fiolkę). Syntetyczne CEE, takie jak Cenestin (Synthetic A), Enjuvia (Synthetic B) i preparaty generyczne są dostępne w postaci tabletek doustnych (0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 0,9 mg lub 1,25 mg) i kremów do stosowania miejscowego lub podawanie dopochwowe (0,625 mg/g).

Przeciwwskazania

Zobacz także: Estrogen (lek) § Przeciwwskazania

Przeciwwskazania do CEE obejmują między innymi raka piersi i żylną chorobę zakrzepowo-zatorową w wywiadzie. [ potrzebne źródło ]

Skutki uboczne

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi związanymi z CEE są zakażenia drożdżakowe pochwy , plamienie lub krwawienie z pochwy , bolesne miesiączki i skurcze nóg. Chociaż istnieją pewne sprzeczne dane, wydaje się, że sam estrogen nie zwiększa ryzyka choroby niedokrwiennej serca lub raka piersi, w przeciwieństwie do estrogenu w połączeniu z niektórymi progestagenami , takimi jak lewonorgestrel lub octan medroksyprogesteronu . Tylko kilka badań klinicznych oceniało różnice między doustnymi CEE a doustnym estradiolem pod względem parametrów zdrowotnych. Stwierdzono, że doustne CEE mają znacznie większe ryzyko zakrzepowo-zatorowych i sercowo-naczyniowych niż doustny estradiol ( OR = 2,08) i doustne estryfikowane estrogeny ( OR = 1,78). Jednak w innym badaniu stwierdzono, że wzrost żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej przy doustnych CEE z octanem medroksyprogesteronu i doustnym estradiolu z octanem noretysteronu był równoważny ( odpowiednio RR = 4,0 i 3,9). Obecnie nie ma badań z randomizacją , które pozwalałyby na jednoznaczne wnioski.

Wyniki badań z randomizacją i grupą kontrolną Women's Health Initiative (WHI).
Wynik kliniczny
Hipotetyczny wpływ na ryzyko

Estrogen i progestagen ( CE 0,625 mg/dzień po + MPA 2,5 mg/dzień po) (n = 16 608, z macicą, okres obserwacji 5,2–5,6 lat)

Sam estrogen ( CE 0,625 mg/dzień po) (n = 10 739, bez macicy, obserwacja 6,8–7,1 lat)
HR 95% CI AR HR 95% CI AR
Choroba niedokrwienna serca Zmniejszony 1.24 1,00–1,54 +6 / 10 000 PY 0,95 0,79–1,15 −3 / 10 000 PY
Udar Zmniejszony 1.31 1,02–1,68 +8 / 10 000 PY 1.37 1,09–1,73 +12 / 10 000 PY
Zatorowość płucna Zwiększony 2.13 1,45–3,11 +10 / 10 000 PY 1.37 0,90–2,07 +4 / 10 000 PY
Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa Zwiększony 2.06 1,57–2,70 +18 / 10 000 PY 1.32 0,99–1,75 +8 / 10 000 PY
Rak piersi Zwiększony 1.24 1,02–1,50 +8 / 10 000 PY 0,80 0,62–1,04 −6 / 10 000 PY
Rak jelita grubego Zmniejszony 0,56 0,38–0,81 −7 / 10 000 PY 1.08 0,75–1,55 +1 / 10 000 PY
Rak endometrium – 0,81 0,48–1,36 −1 / 10 000 PY – – –
Złamania biodra Zmniejszony 0,67 0,47–0,96 −5 / 10 000 PY 0,65 0,45–0,94 −7 / 10 000 PY
Całkowite złamania Zmniejszony 0,76 0,69–0,83 −47 / 10 000 PY 0,71 0,64–0,80 −53 / 10 000 PY
Całkowita śmiertelność Zmniejszony 0,98 0,82–1,18 −1 / 10 000 PY 1.04 0,91–1,12 +3 / 10 000 PY
Indeks globalny – 1.15 1,03–1,28 +19 / 10 000 PY 1.01 1.09–1.12 +2 / 10 000 PY
Cukrzyca – 0,79 0,67–0,93 0,88 0,77–1,01
Choroba pęcherzyka żółciowego Zwiększony 1,59 1,28–1,97 1,67 1,35–2,06
Wysiłkowe nietrzymanie moczu – 1,87 1,61–2,18 2.15 1,77–2,82
Naglące nietrzymanie moczu – 1.15 0,99–1,34 1.32 1,10–1,58
Chorobę tętnic obwodowych – 0,89 0,63–1,25 1.32 0,99–1,77
Prawdopodobna demencja Zmniejszony 2.05 1,21–3,48 1,49 0,83–2,66
Skróty: CE = skoniugowane estrogeny . MPA = octan medroksyprogesteronu . po = ustnie . HR = współczynnik ryzyka . AR = możliwe do przypisania ryzyko . PYs = osobolata . CI = przedział ufności . Uwagi: Rozmiary próbek (n) obejmują biorców placebo , którzy stanowili około połowę pacjentów. „Indeks globalny” jest definiowany dla każdej kobiety jako czas do najwcześniejszego rozpoznania choroby niedokrwiennej serca , udaru mózgu , zatorowości płucnej , raka piersi , raka jelita grubego , raka endometrium (tylko grupa estrogenowo-progestagenowa), złamań szyjki kości udowej i zgonu z innych przyczyn. Źródła: patrz szablon.
Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ) podczas terapii hormonalnej i antykoncepcji (QResearch/CPRD)
Typ Trasa Leki Iloraz szans (95% CI )
Terapia hormonalna menopauzy Doustny

Sam estradiol ≤1 mg/dobę >1 mg/dobę

1,27 (1,16–1,39)* 1,22 (1,09–1,37)* 1,35 (1,18–1,55)*


Same skoniugowane estrogeny ≤0,625 mg/dobę >0,625 mg/dobę

1,49 (1,39–1,60)* 1,40 (1,28–1,53)* 1,71 (1,51–1,93)*
Estradiol/octan medroksyprogesteronu 1,44 (1,09–1,89)*


Estradiol/dydrogesteron ≤1 mg/dobę E2 >1 mg/dobę E2

1,18 (0,98–1,42) 1,12 (0,90–1,40) 1,34 (0,94–1,90)


Estradiol/noretysteron ≤1 mg/dobę E2 >1 mg/dobę E2

1,68 (1,57–1,80)* 1,38 (1,23–1,56)* 1,84 (1,69–2,00)*
Estradiol/norgestrel lub estradiol/drospirenon 1,42 (1,00–2,03)
Skoniugowane estrogeny/octan medroksyprogesteronu 2,10 (1,92–2,31)*


Sprzężone estrogeny/norgestrel ≤0,625 mg/dzień CEE >0,625 mg/dzień CEE

1,73 (1,57–1,91)* 1,53 (1,36–1,72)* 2,38 (1,99–2,85)*
sam tibolon 1,02 (0,90–1,15)
sam raloksyfen 1,49 (1,24–1,79)*
Przezskórne

Sam estradiol ≤50 μg/dzień >50 μg/dzień

0,96 (0,88–1,04) 0,94 (0,85–1,03) 1,05 (0,88–1,24)
Estradiol / progestagen 0,88 (0,73–1,01)
Pochwowy sam estradiol 0,84 (0,73–0,97)
Same skoniugowane estrogeny 1,04 (0,76–1,43)
Złożona kontrola urodzeń Doustny Etynyloestradiol/noretysteron 2,56 (2,15–3,06)*
etynyloestradiol/lewonorgestrel 2,38 (2,18–2,59)*
etynyloestradiol/norgestymat 2,53 (2,17–2,96)*
Etynyloestradiol/dezogestrel 4,28 (3,66–5,01)*
Etynyloestradiol/gestoden 3,64 (3,00–4,43)*
Etynyloestradiol/drospirenon 4,12 (3,43–4,96)*
Etynyloestradiol/octan cyproteronu 4,27 (3,57–5,11)*
Uwagi: (1) Zagnieżdżone badania kliniczno-kontrolne (2015, 2019) oparte na danych z baz danych QResearch i Clinical Practice Research Datalink (CPRD). (2) Bioidentyczny progesteron nie został uwzględniony, ale wiadomo, że nie wiąże się z dodatkowym ryzykiem w porównaniu z samym estrogenem. Przypisy: * = Istotne statystycznie ( p < 0,01). Źródła : patrz szablon.

Przedawkować

Zobacz także: Estrogen (lek) § Przedawkowanie

Estrogeny, w tym CEE, są stosunkowo bezpieczne w ostrym przedawkowaniu . [ potrzebne źródło ]

Interakcje

Zobacz także: Estrogen (lek) § Interakcje

Inhibitory i induktory enzymów cytochromu P450 mogą oddziaływać z CEE. [ potrzebne źródło ]

Farmakologia

Farmakodynamika

Zobacz także: Farmakodynamika estradiolu
Estradiol , główna aktywna postać siarczanu estronu i główny aktywny estrogen z CEE.
17β-Dihydroekwilina , główna aktywna forma siarczanu ekwiliny i drugi główny aktywny estrogen z CEE.

CEE są kombinacją estrogenów lub agonistów receptorów estrogenowych . Główny estrogen w Europie Środkowo-Wschodniej, sól sodowa siarczanu estronu , sam w sobie jest nieaktywny i służy raczej jako prolek estronu , a następnie estradiolu . Przekształcenie siarczanu estronu w estron jest katalizowane przez sulfatazę steroidową , a estronu w estradiol przez dehydrogenazę 17β-hydroksysteroidową . Stwierdzono, że CEE (jako Premarin) i estron mają równoważną moc w zwierzęcym modelu aktywności estrogenowej . Z drugiej strony aktywne formy końskich estrogenów w Europie Środkowo-Wschodniej, takie jak ekwilina i 17β-dihydroekwilina , mają większą siłę działania w wątrobie w porównaniu z bioidentycznym estradiolem , podobnie jak syntetyczne estrogeny, takie jak etynyloestradiol i dietylostilbestrol . Powoduje to nieproporcjonalny wpływ na produkcję białek w wątrobie w porównaniu z estradiolem, chociaż w mniejszym stopniu niż etynyloestradiol i dietylostilbestrol. Ponadto 17β-dihydroekwilenina wykazała podobny do selektywnego modulatora receptora estrogenowego (SERM) profil aktywności estrogenowej w badaniach na małpach, w których zaobserwowano korzystny wpływ na układ kostny i sercowo-naczyniowy , ale nie zaobserwowano odpowiedzi proliferacyjnych w piersiach ani endometrium , chociaż znaczenie kliniczne tego nie jest znane.

CEE składają się z soli sodowych estrów siarczanowych końskich estrogenów w określonym i spójnym składzie (patrz tabela) . Głównymi estrogenami w krajach Europy Środkowo-Wschodniej są siarczan estronu sodu i siarczan ekwiliny sodu , które razem stanowią około 71,5 do 92,0% całkowitej zawartości CEE. CEE są prolekami aktywnych form estrogenów. Siarczan estronu sodu jest prolekiem estronu , który z kolei jest prolekiem estradiolu , natomiast siarczan estronu sodu jest prolekiem ekwiliny , a następnie 17β-dihydroekwiliny . Jako takie, głównymi aktywnymi estrogenami z CEE są estradiol i 17β-dihydroekwilina, które mają silną aktywność estrogenową i odpowiadają za większość skutków CEE. 17α-estrogeny w krajach Europy Środkowo-Wschodniej, takie jak 17α-estradiol i 17α-dihydroekwilina, mają niską estrogenność i uważa się, że w minimalnym stopniu przyczyniają się do ich działania. Istnieje wiele różnych sterydów w naturalnych produktach CEE, takich jak Premarin, aż 230 związków, w tym nawet androgeny i progestageny , ale tylko estrogeny są obecne w ilościach wystarczających do wywołania klinicznie istotnych efektów.

Stwierdzono, że doustna dawka 0,625 mg CEE na dobę zwiększa poziom SHBG o 100%. Dla porównania, 1 mg estradiolu podawanego doustnie dziennie zwiększało poziom SHBG o 45%, podczas gdy 50 µg estradiolu podawanego przezskórnie dziennie zwiększało poziom SHBG o 12%. Etynyloestradiol ma silniejszy wpływ na syntezę białek wątrobowych niż CEE lub estradiol, przy czym stwierdzono, że 10 µg etynyloestradiolu doustnie dziennie odpowiada w przybliżeniu 1,25 mg CEE dziennie.

Skład skoniugowanych estrogenów i właściwości składników
Mieszanina Synonim Proporcja (%)
Względna moc w pochwie (%)
Względna moc w macicy (%)
RBA dla ERα (%)
RBA dla ERβ (%)
Stosunek ERα / ERβ RBA
Skoniugowane estrogeny – 100 38 100 – – –
estron – 49,1–61,5 30 32 26 52 0,50
ekwilin Δ 7 -Estron 22,4–30,5 42 80 13 49 0,26
17α-dihydroekwilina Δ7-17α - estradiol 13,5–19,5 0,06 2.6 41 32 1.30
17α-estradiol – 2,5–9,5 0,11 3.5 19 42 0,45
Δ 8 -Estron – 3,5–3,9 ? ? 19 32 0,60
Ekwilenina Δ 6,8 -Estron 2,2–2,8 1.3 11.4 15 20–29 0,50–0,75
17β-dihydroekwilina Δ7-17β - estradiol 0,5–4,0 83 200 113 108 1.05
17α-dihydroekwilenina Δ 6,8 -17α-estradiol 1,2–1,6 0,018 1.3 20 49 0,40
17β-estradiol – 0,56–0,9 100 ? 100 100 1.00
17β-dihydroekwilenina Δ 6,8 -17β-estradiol 0,5–0,7 0,21 9.4 68 90 0,75
Δ8-17β - estradiol – Małe ilości ? ? 68 72 0,94
Uwagi: Wszystkie wymienione związki są obecne w skoniugowanych produktach estrogenowych, szczególnie w postaci soli sodowych estrów siarczanowych ( tj. jako sól sodowa siarczanu estronu, sól sodowa siarczanu ekwiliny itp.) . Źródła: patrz szablon.
Potencjał doustnych estrogenów
Mieszanina Dawkowanie do określonych zastosowań (zwykle mg)
ETD EPD MSD MSD OID TSD
Estradiol (niemikronowy) 30 ≥120–300 120 6 - -
Estradiol (mikronizowany) 6–12 60–80 14–42 1–2 >5 >8
walerianian estradiolu 6–12 60–80 14–42 1–2 - >8
Benzoesan estradiolu - 60–140 - - - -
Estriol ≥20 120–150 28–126 1–6 >5 -
Bursztynian estriolu - 140-150 28–126 2–6 - -
Siarczan estronu 12 60 42 2 - -
Skoniugowane estrogeny 5–12 60–80 8,4–25 0,625–1,25 >3,75 7,5
etynyloestradiol 200 μg 1–2 280 μg 20–40 μg 100 μg 100 μg
Mestranol 300 μg 1,5–3,0 300–600 μg 25–30 μg >80 μg -
Quinestrol 300 μg 2–4 500 μg 25–50 μg - -
metyloestradiol - 2 - - - -
dietylostilbestrol 2.5 20–30 11 0,5–2,0 >5 3
dipropionian DES - 15–30 - - - -
Dienestrol 5 30–40 42 0,5–4,0 - -
Dioctan dienestrolu 3–5 30–60 - - - -
heksestrol - 70–110 - - - -
Chlorotrianizen - >100 - - >48 -
metalenestryl - 400 - - - -
Źródła i przypisy:
Względne doustne moce estrogenów
Estrogen HF VE UCa FSZ lewa HDL - C SHBG CBG AGT Wątroba
estradiol 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
estron ? ? ? 0,3 0,3 ? ? ? ? ?
Estriol 0,3 0,3 0,1 0,3 0,3 0,2 ? ? ? 0,67
Siarczan estronu ? 0,9 0,9 0,8–0,9 0,9 0,5 0,9 0,5–0,7 1,4–1,5 0,56–1,7
Skoniugowane estrogeny 1.2 1.5 2.0 1,1–1,3 1.0 1.5 3,0–3,2 1,3–1,5 5.0 1,3–4,5
Siarczan ekwiliny ? ? 1.0 ? ? 6.0 7,5 6.0 7,5 ?
etynyloestradiol 120 150 400 60–150 100 400 500–600 500–600 350 2,9–5,0
dietylostilbestrol ? ? ? 2,9–3,4 ? ? 26–28 25–37 20 5,7–7,5
Źródła i przypisy
Uwagi: Wartości są wskaźnikami, z estradiolem jako standardem (tj. 1,0). Skróty: HF = Kliniczne złagodzenie uderzeń gorąca . VE = Zwiększona proliferacja nabłonka pochwy . UCa = Spadek UCa . FSH = Tłumienie poziomów FSH . LH = Tłumienie poziomów LH . HDL - C , SHBG , CBG i AGT = Wzrost poziomu tych białek wątrobowych w surowicy . Wątroba = Stosunek działania estrogenów w wątrobie do ogólnego/ogólnoustrojowego działania estrogenów (uderzenia gorąca/ gonadotropiny ). Źródła: patrz szablon.

Efekty antygonadotropowe

Poziomy testosteronu bez leczenia i z różnymi estrogenami u mężczyzn z rakiem prostaty. Oznaczenia wykonano za pomocą wczesnego testu radioimmunologicznego (RIA). Źródłem był Shearer i in. (1973).

Wstępne badanie hamowania owulacji u kobiet wykazało, że doustne CEE były skuteczne w 33% przy dawce 1,25 mg/dzień i 94% przy dawce 3,75 mg/dzień. Stwierdzono, że doustna dawka CEE wynosząca 2,5 mg trzy razy dziennie (łącznie 7,5 mg dziennie) obniża całkowity poziom testosteronu u mężczyzn w równoważnym stopniu, jak 3 mg dziennie doustnego dietylostilbestrolu, co stanowi minimalną dawkę dietylostilbestrolu wymaganą do konsekwentnego obniżyć całkowity poziom testosteronu do poziomu kastracyjnego (<50 ng/dl).

Farmakokinetyka

Zobacz też: Farmakokinetyka estradiolu

CEE są hydrolizowane w jelitach podczas metabolizmu pierwszego przejścia po podaniu doustnym . Po wchłonięciu są ponownie siarczanowane głównie w wątrobie , również podczas pierwszego przejścia. Następnie służą jako krążący rezerwuar i są powoli rehydrolizowane do swoich nieskoniugowanych form aktywnych.

Doustne CEE w dziennej dawce 0,625 mg osiągają poziomy estronu i estradiolu odpowiednio 150 pg/ml i 30-50 pg/ml, podczas gdy dzienna dawka doustna 1,25 mg osiąga poziomy 120-200 pg/ml i 40 pg/ml –60 pg/ml odpowiednio estronu i estradiolu. Doustne przyjęcie 10 mg CEE, które zawiera około 4,5 mg siarczanu estronu sodu i 2,5 mg siarczanu ekwiliny sodu, powoduje maksymalne stężenie estronu i ekwiliny w osoczu wynoszące odpowiednio 1400 pg/ml i 560 pg/ml w ciągu odpowiednio 3 i 5 godzin. W ciągu 24 godzin po podaniu dawki 10 mg poziomy estronu i ekwiliny spadają odpowiednio do 280 pg/ml i 125 pg/ml. Doustne CEE 1,25 mg/dzień i doustny mikronizowany estradiol 1 mg/dzień dają podobne stężenia estronu i estradiolu w osoczu (odpowiednio 150-300 pg/ml i 30-50 pg/ml dla mikronizowanego estradiolu) (doustnie estradiol jest intensywnie metabolizowany do estron podczas metabolizmu pierwszego przejścia przez wątrobę ), chociaż nie uwzględnia to ekwiliny i innych estrogenów końskich zaangażowanych w działanie CEE, które mogą być znacznie silniejsze w porównaniu z estronem. Zbadano również farmakokinetykę dopochwowych CEE i dożylnych CEE .

Stężenia ekwiliny, które są bardzo wysokie w porównaniu z innymi estrogenami, są wytwarzane przez typowe dawki kliniczne CEE. Przy dawce doustnej 1,25 mg CEE obserwowano poziomy ekwiliny od 1082 do 2465 pg/ml. Znaczenie kliniczne tych poziomów ekwiliny jest nieznane.

Aktywne formy są metabolizowane głównie w wątrobie. Istnieje pewna recyrkulacja jelitowo-wątrobowa CEE. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 0,625 CEE, biologiczny okres półtrwania estronu wynosił 26,7 godziny, estronu dostosowanego do stanu początkowego 14,8 godziny, a ekwiliny 11,4 godziny.

Poziomy estrogenów w osoczu po pojedynczej dawce skoniugowanych estrogenów różnymi drogami
Trasa Dawka Czas E2 ( ↑Δ ) E1 ( ↑Δ ) Stosunek
Doustny
 



0,3 mg 0,625 mg 1,25 mg 1,25 mg 2,5 mg



6 godzin 6 godzin 6 godzin 1 godzina 6 godzin



+20 pg/ml +50 pg/ml +70 pg/ml +35–58 pg/ml +160 pg/ml



ND ND ND 110 pg/ml ND



NW NW NW 0,32–0,52 NW

Dopochwowy ( krem ​​)




0,3 mg 0,625 mg 0,625 mg 1,25 mg 1,25 mg 2,5 mg




ND ND ND 2 godziny ND ND




+4 pg/ml +13–29 pg/ml +17 pg/ml +25 pg/ml +27 pg/ml +32 pg/ml




+20 pg/ml +29–55 pg/ml +45 pg/ml +50 pg/ml +110 pg/ml +40 pg/ml




0,2 0,24–1,0 0,38 0,5 0,25 0,8
Dożylnie _ 20 mg


5 min 30 min 60 min 120 min


800 pg/ml 3000 pg/ml 3500 pg/ml 3100 pg/ml


4500 pg/ml 24000 pg/ml 19000 pg/ml 10500 pg/ml


1:5,3 1:8,1 1:5,5 1:3,4
Uwagi: a = poziomy bezwzględne, a nie zmiany. Źródła: patrz szablon.
Wiązanie z białkami i tempo klirensu metabolicznego estrogenów
Mieszanina
RBA do SHBG (%)
Związany z SHBG (%)
Związany z albuminą (%)
Całkowita granica (%)
MCR (l/dzień/m 2 )
17β-estradiol 50 37 61 98 580
estron 12 16 80 96 1050
Estriol 0,3 1 91 92 1110
Siarczan estronu 0 0 99 99 80
17β-dihydroekwilina 30 ? ? ? 1250
ekwilin 8 26 13 ? 2640
Siarczan 17β-dihydroekwiliny 0 ? ? ? 375
Siarczan ekwiliny 0 ? ? ? 175
Δ 8 -Estron ? ? ? ? 1710
Uwagi: RBA dla SHBG (%) porównuje się do 100% dla testosteronu . Źródła: patrz szablon.

Chemia

Zobacz także: Lista estrogenów , estrów estrogenów i koniugatów estrogenów

CEE to naturalnie występujące steroidy estranowe . Są w sprzężonej , jak sole sodowe estrów siarczanowych C17β . Estrogeny w krajach Europy Środkowo-Wschodniej, w ich nieskoniugowanych formach aktywnych, obejmują bioidentyczne ludzkie estrogeny, takie jak estradiol i estron , a także estrogeny specyficzne dla koni, takie jak ekwilina i 17β-dihydroekwilina . Końskie estrogeny różnią się od ludzkich estrogenów tym, że mają dodatkowe wiązania podwójne w pierścieniu B jądra steroidowego . CEE zawierają zarówno 17β-estrogeny, takie jak estradiol i 17β-dihydroekwilina, jak i epimery C17α, takie jak 17α-estradiol i 17α-dihydroekwilina .

Struktury chemiczne estrogenów końskich
The image above contains clickable links
Diagram ten ilustruje struktury chemiczne aktywnych/nieskoniugowanych postaci końskich estrogenów obecnych w skoniugowanych estrogenach.

Historia

Sprzężony estriol , ekstrakt z moczu kobiet w ciąży , sprzedawany pod markami Progynon i Emmenin w latach trzydziestych XX wieku, był poprzednikiem Premarin. Oba te produkty zawierały skoniugowane estrogeny, podobnie jak Premarin, ale estrogeny były estrogenami ludzkimi w przeciwieństwie do estrogenów końskich i różniły się składem. Głównym składnikiem aktywnym preparatów Progynon i Emmenin był glukuronid estriolu .

Siarczan estronu został po raz pierwszy wyizolowany z moczu ciężarnych klaczy pod koniec lat trzydziestych XX wieku przez naukowców z Wydziału Biochemii Uniwersytetu w Toronto . Premarin został po raz pierwszy wprowadzony w 1941 roku przez Wyetha Ayersta jako lek na uderzenia gorąca i inne objawy menopauzy; w tamtym czasie firma Wyeth Ayerst musiała jedynie udowodnić swoje bezpieczeństwo, a nie skuteczność. W odpowiedzi na poprawkę Kefauvera Harrisa z 1962 r. FDA dokonała przeglądu jej skuteczności iw 1972 r. stwierdziła, że ​​jest skuteczny w przypadku objawów menopauzy i prawdopodobnie skuteczny w przypadku osteoporozy. W przeglądzie ustalono również, że dwa estrogeny – siarczan estronu i siarczan ekwiliny – były przede wszystkim odpowiedzialne za działanie Premarin, i położył podwaliny pod przedłożenie skróconych wniosków o nowy lek (ANDA) wersji generycznych. W 1984 panel konsensusu NIH stwierdził, że estrogeny są skuteczne w zapobieganiu osteoporozie, aw 1986 FDA ogłosiła w Rejestrze Federalnym, że Premarin jest skuteczny w zapobieganiu osteoporozie. Ogłoszenie to doprowadziło do szybkiego wzrostu sprzedaży i zainteresowania producentów leków generycznych wprowadzeniem wersji generycznych.

Sprzężone estrogeny zostały wprowadzone do użytku medycznego pod marką Premarin w Kanadzie w 1941 r., w Stanach Zjednoczonych w 1942 r., aw Wielkiej Brytanii w 1956 r.

Producent Premarin potajemnie zapłacił ginekologowi Robertowi Wilsonowi, aby promował jego stosowanie przez kobiety w okresie menopauzy w swojej książce z 1966 roku Feminine Forever , co doprowadziło do wzrostu sprzedaży.

Społeczeństwo i kultura

Nazwy

Estrogeny, skoniugowane to ogólna nazwa leku oraz jego USP i JAN . Znany jest również jako skoniugowane estrogeny lub skoniugowane estrogeny końskie . Nazwa marki Premarin to skrót od „ pre gnant mar es' ur in e”.

CEE są sprzedawane pod wieloma markami na całym świecie. Główną marką naturalnej postaci CEE wytwarzanej z moczu ciężarnych klaczy jest Premarin. Główne marki w pełni syntetycznych wersji CEE to Cenestin i Enjuvia w Stanach Zjednoczonych oraz CES i Congest w Kanadzie . CEE są również formułowane w połączeniu z progestagenami. Główne marki CEE w połączeniu z octanem medroksyprogesteronu to Prempro i Premphase w Stanach Zjednoczonych, Premplus w Kanadzie, Premique w Wielkiej Brytanii i Irlandii , Premia w Australii i Nowej Zelandii oraz Premelle w Afryce Południowej . Prempak-C to połączenie CEE i norgestrelu , które jest stosowane w Wielkiej Brytanii i Irlandii, a Prempak N to połączenie CEE i medrogestonu , które jest stosowane w Afryce Południowej. Wiele z wyżej wymienionych marek jest również używanych w innych krajach nieanglojęzycznych.

Dostępność

Zobacz także: Lista estrogenów dostępnych w Stanach Zjednoczonych

CEE są sprzedawane i szeroko dostępne na całym świecie. Dotyczy to wszystkich krajów anglojęzycznych, całej Unii Europejskiej, Ameryki Łacińskiej, Azji i innych części świata.

Efekty zdrowotne

Badania rozpoczęte w 1975 roku wykazały znacznie zwiększone ryzyko raka endometrium . Od 1976 roku lek nosi etykietę ostrzegającą o ryzyku. W ramach Inicjatywy na rzecz Zdrowia Kobiet , sponsorowanej przez National Institutes of Health , zakrojone na szeroką skalę badanie kliniczne menopauzalnej HTZ wykazało, że długotrwałe stosowanie estrogenu i progestyny ​​może zwiększać ryzyko udarów , zawałów serca , zakrzepów krwi i raka piersi. rak. Po tych wynikach firma Wyeth odnotowała znaczny spadek sprzedaży produktów Premarin, Prempro (EŚW i octan medroksyprogesteronu ) oraz produktów pokrewnych, z ponad 2 miliardów dolarów w 2002 roku do nieco ponad 1 miliarda dolarów w 2006 roku.

Spór

Ten lek był przedmiotem sporu sądowego; ponad 13 000 osób pozwało Wyeth w latach 2002-2009. Wyeth i Pharmacia & Upjohn zwyciężyły w zdecydowanej większości spraw dotyczących terapii hormonalnej, które zostały wcześniej skierowane do procesu, dzięki połączeniu orzeczeń sędziów, werdyktów ławy przysięgłych i zwolnień samych powodów. Spośród strat firmy dwa werdykty ławy przysięgłych zostały uchylone po procesie, a inne są kwestionowane w apelacji. Firma Wyeth wygrała również pięć wyroków podsumowujących w sprawach Prempro i miała 15 spraw dobrowolnie oddalonych przez powodów. Firma wygrała zwolnienia w kolejnych 3000 spraw. W 2006 roku Mary Daniel w procesie w Filadelfii otrzymała 1,5 miliona dolarów odszkodowania wyrównawczego, a także nieujawnionych odszkodowań karnych. Od 2010 roku Wyeth wygrał ostatnie cztery z pięciu spraw, ostatnio w Wirginii, stwierdzając, że nie byli odpowiedzialni za raka piersi powoda Georgia Torkie-Tork. Cytowano, że Wyeth powiedział, że „zidentyfikowano wiele czynników ryzyka związanych z rakiem piersi, ale nauka nie może ustalić, jaką rolę odgrywa jakikolwiek konkretny czynnik ryzyka lub kombinacja w raku piersi u jakiejkolwiek kobiety”. Adwokat Wyetha w tej sprawie zauważył również, że w badaniu WHI 99,62% kobiet przyjmowało lek i „nie zachorowało na raka piersi”.

Dobrostan zwierząt

zajmujące się dobrostanem zwierząt twierdzą, że metody hodowli zwierząt i zbierania moczu stosowane w produkcji CEE powodują nadmierny stres i cierpienie zaangażowanych klaczy . Działacze na rzecz zwierząt zgłaszali nadużycia, począwszy od nieodpowiedniej wielkości boksu, długich okresów przetrzymywania, uciążliwego zbierania moczu i ciągłych cykli hodowlanych. Po osiągnięciu zaawansowanego wieku wiele klaczy jest adoptowanych do użytku rekreacyjnego, a niektóre są wysyłane na pastwiska na rzeź. Mimo kontrowersji USDA nazwała branżę HRT w Europie Środkowo-Wschodniej modelem samoregulacji.

Notatki

Dalsza lektura

Linki zewnętrzne

Pobrane z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Conjugated_estrogens&oldid=1137952466 ”