Farmakodynamika estradiolu

Farmakologia farmakodynamiki estradiolu podania , leku estrogenowego i naturalnie występującego hormonu steroidowego , dotyczy jego , farmakokinetyki oraz różnych dróg .

Estradiol jest naturalnie występującym i bioidentycznym estrogenem lub agonistą receptora estrogenowego , biologicznego celu estrogenów , takich jak endogenny estradiol . Ze względu na działanie estrogenowe estradiol ma antygonadotropowe i może hamować płodność oraz hamować produkcję hormonów płciowych zarówno u kobiet, jak iu mężczyzn. Estradiol różni się od nie-bioidentycznych estrogenów, takich jak skoniugowane estrogeny i etynyloestradiolu na różne sposoby, co ma wpływ na tolerancję i bezpieczeństwo .

Estradiol można przyjmować doustnie , trzymać pod językiem , w postaci żelu lub plastra , który nakłada się na skórę , przez pochwę , wstrzykując do mięśnia lub tkanki tłuszczowej lub za pomocą implantu umieszczanego w tkance tłuszczowej , m.in. inne trasy.

Mechanizm akcji

Zobacz także: Estradiol § Aktywność biologiczna

Estradiol jest estrogenem lub agonistą jądrowych receptorów estrogenowych (ER), receptora estrogenowego alfa (ERα) i receptora estrogenowego beta (ERβ) . W jednym badaniu wartość EC50 . estradiolu dla ludzkiego ERα wynosiła 50 pM (0,05 nM), a dla ludzkiego ERβ wynosiła 200 pM (0,2 nM) Estradiol jest także agonistą błonowych receptorów estrogenowych (mER), w tym receptora estrogenowego sprzężonego z białkiem G (GPER) (3–6 nM), G q sprzężony błonowy receptor estrogenowy (Gq - mER), ER-X i ERx . Jest o wiele silniejszy jako estrogen niż inne naturalne i bioidentyczne estrogeny, takie jak estron i estriol . Podawany we wstrzyknięciu podskórnym myszom estradiol jest około 10-krotnie silniejszy niż estron i około 100-krotnie silniejszy niż estriol. Ponadto znaczna część estrogennej siły działania estronu in vivo jest w rzeczywistości spowodowana konwersją do estradiolu.

Estradiol ma niewielkie lub żadne powinowactwo do innych receptorów hormonów steroidowych , w tym androgenów , progesteronu , glukokortykoidów i mineralokortykoidów . Ma słabe powinowactwo do receptora androgenowego, z około 8% względnego powinowactwa wiązania testosteronu według jednego badania i wykazuje aktywność agonistyczną na tym receptorze. Jednak estrogeny krążą w pikomolowym ( 10-12 M), podczas gdy androgeny krążą w zakresie nanomolowym (10-12 M). -9 M) do mikromolowego (10 -6 M) i zgodnie z tym estradiol jest aktywny jako estrogen w tkankach docelowych w stężeniach około 1000-krotnie niższych niż testosteron. Ponadto, podczas gdy estradiol rzeczywiście wykazywał aktywację receptora androgenowego in vitro przy bardzo wysokich stężeniach EC50 , jego skuteczność jako agonisty receptora androgenowego była tak niska, że ​​nie było możliwe obliczenie wartość za czynność. W związku z tym jest mało prawdopodobne, aby słaba aktywność estradiolu na receptorze androgenowym miała znaczenie biologiczne w normalnych stężeniach fizjologicznych.

Powinowactwa estradiolu do ER są wysokie (około 0,1 nM), aw cytoplazmie na komórkę w docelowych tkankach estrogenowych występuje stosunkowo niewielka ilość około 10 000 do 20 000 ER . Estradiol pozostaje związany z ER przez około 24 godziny, czyli dłużej niż inne estrogeny, takie jak estriol (6 godzin). Wydłużony czas wiązania z ER (np. od 9 do 12 godzin w przypadku na endometrium ), tak jak w przypadku estradiolu, jest niezbędny do pełnej odpowiedzi estrogenowej w różnych tkankach. ER zmniejszają się wraz z ekspozycją na estradiol i zgodnie z ekspresją ER zależy od stężenia estradiolu. Stały poziom estradiolu może skutkować obniżeniem poziomu ER i stosunkowo zmniejszoną odpowiedzią na estradiol, chociaż nie zostało to ocenione klinicznie. Po związaniu z estradiolem, ER są ubikwitynowane i rozkładane przez proteasomy , co jest głównym mechanizmem regulacji w dół ER. Niezwiązany ERα ma wewnątrzkomórkowy okres półtrwania do 5 dni, ale skraca się do 3-4 godzin po związaniu z ligandem jak estradiol. Niedobór estrogenu może z łatwością zwiększyć wrażliwość na estrogeny, takie jak estradiol, 10 000-krotnie lub więcej, demonstrując głęboką zdolność ER do regulacji w górę iw dół. W tym wzroście wrażliwości pośredniczy 100-krotny wzrost ER, a także inne mechanizmy, takie jak zmiany wrażliwości koaktywatora i stopień fosforylacji czynników transaktywacji . Progestageny , takie jak progesteron i androgeny, takie jak testosteron , takich jak między innymi endometrium i piersi .

Estradiol jest sterydem i związkiem lipofilowym . W rezultacie łatwo wnika do komórek poprzez prostą bierną dyfuzję przez dwuwarstwę lipidową błony komórkowej . Kontrastuje to z hydrofilowymi koniugatami estrogenu , takimi jak siarczan estronu i glukuronid estradiolu , które wymagają aktywnego transportu przez specyficzne białka transportujące błonę, aby dostać się do komórek. ER to receptory jądrowe które występują głównie w jądrze komórkowym . Po związaniu estradiolu z ER, receptor dimeryzuje (łączy się) z innym ER związanym z estradiolem. Te dimery ER mogą być homodimerami ERα – ERα lub ERβ – ERβ lub heterodimerami ERα – ERβ . W stanie dimeryzowanym związany z estradiolem kompleks ER-ER wiąże się z krótkimi elementami odpowiedzi estrogenowej (ERE) (o minimalnej sekwencji nukleotydowej 5'-GGTCA NNN TGACC-3', gdzie N oznacza dowolny nukleotyd) w regionach promotorowych genów reagujących na estrogeny na chromosomach , modulując z kolei ich ekspresję . Niektóre wybitne przykłady genów zawierających ERE, a zatem modulowanych estrogenem u ludzi obejmują geny kodujące białka oksytocyny , c-fos , c-myc i transformujący czynnik wzrostu alfa (TGFα).

Powinowactwo ligandów receptora estrogenowego do ERα i ERβ
Ligand Inne nazwy Względne powinowactwo wiązania (RBA, %) a Bezwzględne powinowactwa wiązania (Ki , nM) a Działanie
ERA ERβ ERA ERβ
estradiol E2; 17β-estradiol 100 100 0,115 (0,04–0,24) 0,15 (0,10–2,08) Estrogen
estron E1; 17-ketoestradiol 16,39 (0,7–60) 6,5 (1,36–52) 0,445 (0,3–1,01) 1,75 (0,35–9,24) Estrogen
Estriol E3; 16α-OH-17β-E2 12,65 (4,03–56) 26 (14,0–44,6) 0,45 (0,35–1,4) 0,7 (0,63–0,7) Estrogen
Estetrol E 4; 15α,16α-Di-OH-17β-E2 4.0 3.0 4.9 19 Estrogen
Alfatradiol 17α-estradiol 20,5 (7–80,1) 8,195 (2–42) 0,2–0,52 0,43–1,2 metabolit
16-Epiestriol 16β-hydroksy-17β-estradiol 7,795 (4,94–63) 50 ? ? metabolit
17-Epiestriol 16α-hydroksy-17α-estradiol 55,45 (29–103) 79–80 ? ? metabolit
16,17-Epiestriol 16β-hydroksy-17α-estradiol 1.0 13 ? ? metabolit
2-hydroksyestradiol 2-OH-E2 22 (7–81) 11–35 2.5 1.3 metabolit
2-metoksyestradiol 2-MeO-E2 0,0027–2,0 1.0 ? ? metabolit
4-hydroksyestradiol 4-OH-E2 13 (8–70) 7–56 1.0 1.9 metabolit
4-metoksyestradiol 4-MeO-E2 2.0 1.0 ? ? metabolit
2-hydroksyestron 2-OH-E1 2,0–4,0 0,2–0,4 ? ? metabolit
2-metoksyestron 2-MeO-E1 <0,001–<1 <1 ? ? metabolit
4-hydroksyestron 4-OH-E1 1,0–2,0 1.0 ? ? metabolit
4-metoksyestron 4-MeO-E1 <1 <1 ? ? metabolit
16α-hydroksyestron 16α-OH-E1; 17-Ketoestriol 2,0–6,5 35 ? ? metabolit
2-hydroksyestriol 2-OH-E3 2.0 1.0 ? ? metabolit
4-metoksyestriol 4-MeO-E3 1.0 1.0 ? ? metabolit
Siarczan estradiolu E2S; 3-siarczan estradiolu <1 <1 ? ? metabolit
Disiarczan estradiolu 3,17β-disiarczan estradiolu 0,0004 ? ? ? metabolit
3-glukuronid estradiolu E2-3G 0,0079 ? ? ? metabolit
17β-glukuronid estradiolu E2-17G 0,0015 ? ? ? metabolit
Estradiol 3-gluk. 17β-siarczan E2-3G-17S 0,0001 ? ? ? metabolit
Siarczan estronu E1S; 3-siarczan estronu <1 <1 >10 >10 metabolit
Benzoesan estradiolu EB; 3-benzoesan estradiolu 10 ? ? ? Estrogen
17β-benzoesan estradiolu E2-17B 11.3 32,6 ? ? Estrogen
Eter metylowy estronu Estron 3-metylowy 0,145 ? ? ? Estrogen
ent -Estradiol 1-estradiol 1.31–12.34 9.44–80.07 ? ? Estrogen
ekwilin 7-Dehydroestron 13 (4,0–28,9) 13.0–49 0,79 0,36 Estrogen
Ekwilenina 6,8-Didehydroestron 2,0–15 7,0–20 0,64 0,62 Estrogen
17β-dihydroekwilina 7-Dehydro-17β-estradiol 7,9–113 7,9–108 0,09 0,17 Estrogen
17α-dihydroekwilina 7-Dehydro-17α-estradiol 18,6 (18–41) 14–32 0,24 0,57 Estrogen
17β-dihydroekwilenina 6,8-Didehydro-17β-estradiol 35–68 90–100 0,15 0,20 Estrogen
17α-dihydroekwilenina 6,8-Didehydro-17α-estradiol 20 49 0,50 0,37 Estrogen
Δ8 - estradiol 8,9-Dehydro-17β-estradiol 68 72 0,15 0,25 Estrogen
Δ 8 -Estron 8,9-Dehydroestron 19 32 0,52 0,57 Estrogen
etynyloestradiol EE; 17α-Etynylo-17β-E2 120,9 (68,8–480) 44,4 (2,0–144) 0,02–0,05 0,29–0,81 Estrogen
Mestranol EE eter 3-metylowy ? 2.5 ? ? Estrogen
Moksestrol RU-2858; 11β-metoksy-EE 35–43 5–20 0,5 2.6 Estrogen
metyloestradiol 17α-metylo-17β-estradiol 70 44 ? ? Estrogen
dietylostilbestrol DES; Stilbestrol 129,5 (89,1–468) 219,63 (61,2–295) 0,04 0,05 Estrogen
heksestrol Dihydrodietylostylbestrol 153,6 (31–302) 60–234 0,06 0,06 Estrogen
Dienestrol Dehydrostilbestrol 37 (20,4–223) 56–404 0,05 0,03 Estrogen
Benzestrol (B2) – 114 ? ? ? Estrogen
Chlorotrianizen TACE 1,74 ? 15.30 ? Estrogen
trifenyloetylen TPE 0,074 ? ? ? Estrogen
trifenylobromoetylen TPBE 2,69 ? ? ? Estrogen
Tamoksyfen ICI-46,474 3 (0,1–47) 3,33 (0,28–6) 3,4–9,69 2.5 SERM
Afimoksyfen 4-hydroksytamoksyfen; 4-OHT 100,1 (1,7–257) 10 (0,98–339) 2,3 (0,1–3,61) 0,04–4,8 SERM
toremifen 4-chlorotamoksyfen; 4-CT ? ? 7.14–20.3 15.4 SERM
klomifen MRL-41 25 (19,2–37,2) 12 0,9 1.2 SERM
Cyklofenil F-6066; Seksowidz 151–152 243 ? ? SERM
Nafoksydyna U-11 000 A 30,9–44 16 0,3 0,8 SERM
Raloksyfen – 41,2 (7,8–69) 5,34 (0,54–16) 0,188–0,52 20.2 SERM
Arzoksyfen LY-353381 ? ? 0,179 ? SERM
lazofoksyfen CP-336,156 10,2–166 19.0 0,229 ? SERM
ormeloksyfen Centchroman ? ? 0,313 ? SERM
Lewormeloksyfen 6720-CDRI; NNC-460,020 1,55 1,88 ? ? SERM
ospemifen Deaminohydroksytoremifen 0,82–2,63 0,59–1,22 ? ? SERM
Bazedoksyfen – ? ? 0,053 ? SERM
Etacstil GW-5638 4.30 11,5 ? ? SERM
ICI-164,384 – 63,5 (3,70–97,7) 166 0,2 0,08 Antyestrogen
Fulwestrant ICI-182,780 43,5 (9,4–325) 21,65 (2,05–40,5) 0,42 1.3 Antyestrogen
propylopirazoletriol PPT 49 (10,0–89,1) 0,12 0,40 92,8 Agonista ERα
16α-LE2 16α-lakton-17β-estradiol 14,6–57 0,089 0,27 131 Agonista ERα
16α-Jodo-E2 16α-Jodo-17β-estradiol 30.2 2.30 ? ? Agonista ERα
metylopiperydynopirazol MPP 11 0,05 ? ? antagonista ERα
Diarylopropionitryl DPN 0,12–0,25 6,6–18 32,4 1.7 Agonista ERβ
8β-VE2 8β-winylo-17β-estradiol 0,35 22,0–83 12.9 0,50 Agonista ERβ
Prinaberel ERB-041; SPOSÓB-202,041 0,27 67–72 ? ? Agonista ERβ
ERB-196 SPOSÓB-202,196 ? 180 ? ? Agonista ERβ
Erteberel SERBA-1; LY-500307 ? ? 2,68 0,19 Agonista ERβ
SERBA-2 – ? ? 14,5 1,54 Agonista ERβ
Kumestrol – 9,225 (0,0117–94) 64,125 (0,41–185) 0,14–80,0 0,07–27,0 Ksenoestrogen
Genisteina – 0,445 (0,0012–16) 33,42 (0,86–87) 2,6–126 0,3–12,8 Ksenoestrogen
równo – 0,2–0,287 0,85 (0,10–2,85) ? ? Ksenoestrogen
Daidzein – 0,07 (0,0018–9,3) 0,7865 (0,04–17,1) 2.0 85,3 Ksenoestrogen
Biochanina A – 0,04 (0,022–0,15) 0,6225 (0,010–1,2) 174 8.9 Ksenoestrogen
kemferol – 0,07 (0,029–0,10) 2,2 (0,002–3,00) ? ? Ksenoestrogen
Naryngenina – 0,0054 (<0,001–0,01) 0,15 (0,11–0,33) ? ? Ksenoestrogen
8-Prenylonaringenina 8-PN 4.4 ? ? ? Ksenoestrogen
kwercetyna – <0,001–0,01 0,002–0,040 ? ? Ksenoestrogen
Ipriflawon – <0,01 <0,01 ? ? Ksenoestrogen
Miroestrol – 0,39 ? ? ? Ksenoestrogen
Dezoksymiroestrol – 2.0 ? ? ? Ksenoestrogen
β-sitosterol – <0,001–0,0875 <0,001–0,016 ? ? Ksenoestrogen
Resweratrol – <0,001–0,0032 ? ? ? Ksenoestrogen
α-zearalenol – 48 (13–52,5) ? ? ? Ksenoestrogen
β-zearalenol – 0,6 (0,032–13) ? ? ? Ksenoestrogen
Zeranol α-zearalanol 48–111 ? ? ? Ksenoestrogen
Taleranol β-zearalanol 16 (13–17,8) 14 0,8 0,9 Ksenoestrogen
Zearalenon ZEN 7,68 (2,04–28) 9,45 (2,43–31,5) ? ? Ksenoestrogen
Zearalanon ZAN 0,51 ? ? ? Ksenoestrogen
Bisfenol A BPA 0,0315 (0,008–1,0) 0,135 (0,002–4,23) 195 35 Ksenoestrogen
endosulfan EDS <0,001–<0,01 <0,01 ? ? Ksenoestrogen
Kepone chlorodekon 0,0069–0,2 ? ? ? Ksenoestrogen
o,p'- DDT – 0,0073–0,4 ? ? ? Ksenoestrogen
p,p'- DDT – 0,03 ? ? ? Ksenoestrogen
metoksychlor p,p'- dimetoksy-DDT 0,01 (<0,001–0,02) 0,01–0,13 ? ? Ksenoestrogen
HPTE hydroksychlor; p,p'- OH-DDT 1,2–1,7 ? ? ? Ksenoestrogen
testosteron T; 4-Androstenolon <0,0001–<0,01 <0,002–0,040 >5000 >5000 Androgen
Dihydrotestosteron DHT; 5α-Androstanolon 0,01 (<0,001–0,05) 0,0059–0,17 221–>5000 73–1688 Androgen
Nandrolon 19-Nortestosteron; 19-NT 0,01 0,23 765 53 Androgen
Dehydroepiandrosteron DHEA; Prasteron 0,038 (<0,001–0,04) 0,019–0,07 245–1053 163–515 Androgen
5-Androstenodiol A5; Androstenodiol 6 17 3.6 0,9 Androgen
4-Androstenodiol – 0,5 0,6 23 19 Androgen
4-Androstendion A4; Androstendion <0,01 <0,01 >10000 >10000 Androgen
3α-Androstanodiol 3α-Adiol 0,07 0,3 260 48 Androgen
3β-Androstanodiol 3β-Adiol 3 7 6 2 Androgen
Androstanodion 5α-Androstanodion <0,01 <0,01 >10000 >10000 Androgen
Etiocholanedion 5β-Androstanodion <0,01 <0,01 >10000 >10000 Androgen
metylotestosteron 17α-Metylotestosteron <0,0001 ? ? ? Androgen
Etynylo-3α-androstanodiol 17α-etynylo-3α-adiol 4.0 <0,07 ? ? Estrogen
Etynylo-3β-androstanodiol 17α-etynylo-3β-adiol 50 5.6 ? ? Estrogen
progesteron P4; 4-Pregnenedion <0,001–0,6 <0,001–0,010 ? ? progestagen
Noretysteron INTERNET; 17α-Etynylo-19-NT 0,085 (0,0015–<0,1) 0,1 (0,01–0,3) 152 1084 progestagen
noretynodrel 5(10)-noretysteron 0,5 (0,3–0,7) <0,1–0,22 14 53 progestagen
Tibolon 7α-metylonoretynodrel 0,5 (0,45–2,0) 0,2–0,076 ? ? progestagen
Δ4 - Tibolon 7α-metylonoretysteron 0,069–<0,1 0,027–<0,1 ? ? progestagen
3α-hydroksytibolon – 2,5 (1,06–5,0) 0,6–0,8 ? ? progestagen
3β-hydroksytibolon – 1,6 (0,75–1,9) 0,070–0,1 ? ? progestagen
Przypisy: a = (1) Wartości powinowactwa wiązania mają format „mediana (zakres)” (# (#–#)), „zakres” (#–#) lub „wartość” (#) w zależności od dostępnych wartości . Pełne zestawy wartości w zakresach można znaleźć w kodzie Wiki. (2) Powinowactwa wiązania określono poprzez badania przemieszczania w różnych in vitro ze znakowanym estradiolem i ludzkimi białkami ERα i ERβ (z wyjątkiem wartości ERβ z Kuipera i wsp. (1997), które są szczurzymi ERβ). Źródła: Zobacz stronę szablonu.
Względne powinowactwo estrogenów do receptorów hormonów steroidowych i białek krwi
Estrogen Względne powinowactwo wiązania (%)
ostry dyżur AR PR GR PAN SHBG CBG
estradiol 100 7.9 2.6 0,6 0,13 8,7–12 <0,1
Benzoesan estradiolu ? ? ? ? ? <0,1–0,16 <0,1
walerianian estradiolu 2 ? ? ? ? ? ?
estron 11–35 <1 <1 <1 <1 2.7 <0,1
Siarczan estronu 2 2 ? ? ? ? ?
Estriol 10-15 <1 <1 <1 <1 <0,1 <0,1
ekwilin 40 ? ? ? ? ? 0
Alfatradiol 15 <1 <1 <1 <1 ? ?
Epistriol 20 <1 <1 <1 <1 ? ?
etynyloestradiol 100–112 1–3 15–25 1–3 <1 0,18 <0,1
Mestranol 1 ? ? ? ? <0,1 <0,1
metyloestradiol 67 1–3 3–25 1–3 <1 ? ?
Moksestrol 12 <0,1 0,8 3.2 <0,1 <0,2 <0,1
dietylostilbestrol ? ? ? ? ? <0,1 <0,1
Uwagi: Ligandami odniesienia (100%) były progesteron dla PR , testosteron dla AR , estradiol dla ER , deksametazon dla GR , aldosteron dla MR , dihydrotestosteron dla SHBG i kortyzol dla CBG . Źródła: patrz szablon.
Powinowactwa i siły estrogenowe estrów i eterów estrogenów na receptorach estrogenowych
Estrogen Inne nazwy RBA (% ) REP (%) b
ostry dyżur ERA ERβ
estradiol E2 100 100 100
3-siarczan estradiolu E2S; E2-3S ? 0,02 0,04
3-glukuronid estradiolu E2-3G ? 0,02 0,09
17β-glukuronid estradiolu E2-17G ? 0,002 0,0002
Benzoesan estradiolu EB; 3-benzoesan estradiolu 10 1.1 0,52
17β-octan estradiolu E2-17A 31–45 24 ?
Dioctan estradiolu EDA; 3,17β-dioctan estradiolu ? 0,79 ?
Propionian estradiolu PE; 17β-propionian estradiolu 19–26 2.6 ?
walerianian estradiolu EV; 17β-walerianian estradiolu 2–11 0,04–21 ?
Cypionian estradiolu WE; 17β-cypionian estradiolu ? C 4.0 ?
Palmitynian estradiolu 17β-palmitynian estradiolu 0 ? ?
Stearynian estradiolu 17β-stearynian estradiolu 0 ? ?
estron E1; 17-ketoestradiol 11 5,3–38 14
Siarczan estronu E1S; 3-siarczan estronu 2 0,004 0,002
Glukuronid estronu E1G; 3-glukuronid estronu ? <0,001 0,0006
etynyloestradiol EE; 17α-Etynyloestradiol 100 17–150 129
Mestranol EE eter 3-metylowy 1 1,3–8,2 0,16
Quinestrol EE eter 3-cyklopentylowy ? 0,37 ?
Przypisy: a = Względne powinowactwo wiązania (RBA) określono poprzez wypieranie in vitro znakowanego estradiolu z receptorów estrogenowych (ER), ogólnie cytozolu macicy gryzoni . W tych układach estry estrogenów są zmiennie hydrolizowane do estrogenów (krótsza długość łańcucha estrowego -> większa szybkość hydrolizy), a RBA ER estrów silnie spadają, gdy zapobiega się hydrolizie. B = Względne siły działania estrogenów (REP) obliczono na podstawie połowy maksymalnych skutecznych stężeń (EC50 ) , które określono za pomocą testów wytwarzania in vitro β-galaktozydazy (β-gal) i białka zielonej fluorescencji (GFP) w drożdżach wykazujących ekspresję ludzkiego ERα i ludzkiego ERβ . Zarówno komórki ssaków , jak i drożdże mają zdolność hydrolizy estrów estrogenów. c = Powinowactwa cypionianu estradiolu dla ER są podobne do tych dla walerianianu estradiolu i benzoesanu estradiolu ( rysunek ). Źródła: Zobacz stronę szablonu.
Wybrane właściwości biologiczne endogennych estrogenów u szczurów
Estrogen ER RBA (%) Masa macicy (%) Uterotrofia LH (%) SHBG RBA (%)
Kontrola – 100 – 100 –
Estradiol (E2) 100 506 ± 20 +++ 12–19 100
Estron (E1) 11 ± 8 490 ± 22 +++ ? 20
estriol (E3) 10 ± 4 468 ± 30 +++ 8–18 3
Estetrol (E4) 0,5 ± 0,2 ? Nieaktywny ? 1
17α-estradiol 4,2 ± 0,8 ? ? ? ?
2-hydroksyestradiol 24 ± 7 285 ± 8 + b 31–61 28
2-metoksyestradiol 0,05 ± 0,04 101 Nieaktywny ? 130
4-hydroksyestradiol 45 ± 12 ? ? ? ?
4-metoksyestradiol 1,3 ± 0,2 260 ++ ? 9
4-fluoroestradiol a 180 ± 43 ? +++ ? ?
2-hydroksyestron 1,9 ± 0,8 130 ± 9 Nieaktywny 110–142 8
2-metoksyestron 0,01 ± 0,00 103 ± 7 Nieaktywny 95–100 120
4-hydroksyestron 11 ± 4 351 ++ 21–50 35
4-metoksyestron 0,13 ± 0,04 338 ++ 65–92 12
16α-hydroksyestron 2,8 ± 1,0 552 ± 42 +++ 7–24 <0,5
2-hydroksyestriol 0,9 ± 0,3 302 + b ? ?
2-metoksyestriol 0,01 ± 0,00 ? Nieaktywny ? 4
Uwagi: Wartości to średnia ± SD lub zakres. ER RBA = Względne powinowactwo wiązania do receptorów estrogenowych cytozolu macicy szczura . Masa macicy = Procentowa zmiana mokrej masy macicy z wyciętymi jajnikami po 72 godzinach ciągłego podawania 1 μg/godzinę przez wszczepione podskórnie pompy osmotyczne . Poziomy LH = hormon luteinizujący poziomy w stosunku do linii podstawowej u szczurów z wyciętymi jajnikami po 24 do 72 godzinach ciągłego podawania przez implant podskórny. Przypisy: a = Syntetyczny (tj. nie endogenny ). b = Nietypowe działanie uterotroficzne, które osiąga plateau w ciągu 48 godzin (uterotrofia estradiolu utrzymuje się liniowo do 72 godzin). Źródła: patrz szablon.

Wpływ na ciało i mózg

Zobacz także: Estradiol § Funkcja biologiczna i Estrogen § Funkcja biologiczna

ER są szeroko wyrażane w całym ciele, w tym w piersiach , macicy , pochwie , gruczole krokowym , tłuszczu , skórze , kościach , wątrobie , przysadce mózgowej , podwzgórzu i innych miejscach w mózgu . Poprzez aktywację ER (a także mER) estradiol ma wiele efektów, w tym:

Stwierdzono również, że estrogen zwiększa wydzielanie oksytocyny i zwiększa ekspresję jej receptora , receptora oksytocyny , w mózgu . Stwierdzono, że u kobiet pojedyncza dawka estradiolu jest wystarczająca do zwiększenia stężenia krążącej oksytocyny.

Potencjał doustnych estrogenów
Mieszanina Dawkowanie do określonych zastosowań (zwykle mg)
ETD EPD MSD MSD OID TSD
Estradiol (niemikronowy) 30 ≥120–300 120 6 - -
Estradiol (mikronizowany) 6–12 60–80 14–42 1–2 >5 >8
walerianian estradiolu 6–12 60–80 14–42 1–2 - >8
Benzoesan estradiolu - 60–140 - - - -
Estriol ≥20 120–150 28–126 1–6 >5 -
Bursztynian estriolu - 140-150 28–126 2–6 - -
Siarczan estronu 12 60 42 2 - -
Skoniugowane estrogeny 5–12 60–80 8,4–25 0,625–1,25 >3,75 7,5
etynyloestradiol 200 μg 1–2 280 μg 20–40 μg 100 μg 100 μg
Mestranol 300 μg 1,5–3,0 300–600 μg 25–30 μg >80 μg -
Quinestrol 300 μg 2–4 500 μg 25–50 μg - -
metyloestradiol - 2 - - - -
dietylostilbestrol 2.5 20–30 11 0,5–2,0 >5 3
dipropionian DES - 15–30 - - - -
Dienestrol 5 30–40 42 0,5–4,0 - -
Dioctan dienestrolu 3–5 30–60 - - - -
heksestrol - 70–110 - - - -
Chlorotrianizen - >100 - - >48 -
metalenestryl - 400 - - - -
Źródła i przypisy:
Względne doustne moce estrogenów
Estrogen HF VE UCa FSZ lewa HDL - C SHBG CBG AGT Wątroba
estradiol 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
estron ? ? ? 0,3 0,3 ? ? ? ? ?
Estriol 0,3 0,3 0,1 0,3 0,3 0,2 ? ? ? 0,67
Siarczan estronu ? 0,9 0,9 0,8–0,9 0,9 0,5 0,9 0,5–0,7 1,4–1,5 0,56–1,7
Skoniugowane estrogeny 1.2 1.5 2.0 1,1–1,3 1.0 1.5 3,0–3,2 1,3–1,5 5.0 1,3–4,5
Siarczan ekwiliny ? ? 1.0 ? ? 6.0 7,5 6.0 7,5 ?
etynyloestradiol 120 150 400 60–150 100 400 500–600 500–600 350 2,9–5,0
dietylostilbestrol ? ? ? 2,9–3,4 ? ? 26-28 25–37 20 5,7–7,5
Źródła i przypisy
Uwagi: Wartości są wskaźnikami, z estradiolem jako standardem (tj. 1,0). Skróty: HF = Kliniczne złagodzenie uderzeń gorąca . VE = Zwiększona proliferacja nabłonka pochwy . UCa = Spadek UCa . FSH = Tłumienie poziomów FSH . LH = Tłumienie poziomów LH . HDL - C , SHBG , CBG i AGT = Zwiększenie stężenia tych białek wątrobowych w surowicy . Wątroba = Stosunek działania estrogenów w wątrobie do ogólnego/ogólnoustrojowego działania estrogenów (uderzenia gorąca/ gonadotropiny ). Źródła: patrz szablon.
Potencjały i czas trwania naturalnych estrogenów przez wstrzyknięcie domięśniowe
Estrogen Formularz Dawka (mg) Czas trwania według dawki (mg)
EPD CICD
estradiol wod. soln. ? – <1 dzień
Roztwór oleju. 40–60 – 1–2 ≈ 1–2 re
wod. podejrzany ? 3.5 0,5–2 ≈ 2–7 dni; 3,5 ≈ >5 d
Mikrosf. ? – 1 ≈ 30 re
Benzoesan estradiolu Roztwór oleju. 25–35 – 1,66 ≈ 2–3 d; 5 ≈ 3–6 re
wod. podejrzany 20 – 10 ≈ 16–21 re
Emulsja ? – 10 ≈ 14–21 re
Dipropionian estradiolu Roztwór oleju. 25-30 – 5 ≈ 5–8 d
walerianian estradiolu Roztwór oleju. 20–30 5
5 ≈ 7–8 dni; 10 ≈ 10–14 dni; 40 ≈ 14–21 dni; 100 ≈ 21–28 d
estradiol benz. maślan Roztwór oleju. ? 10 10 ≈ 21 re
Cypionian estradiolu Roztwór oleju. 20–30 – 5 ≈ 11–14 re
wod. podejrzany ? 5 5 ≈ 14–24 d
Enantan estradiolu Roztwór oleju. ? 5–10 10 ≈ 20–30 d
Dienantan estradiolu Roztwór oleju. ? – 7,5 ≈ >40 dni
undecylan estradiolu Roztwór oleju. ? –
10–20 ≈ 40–60 dni; 25–50 ≈ 60–120 d
Fosforan poliestradiolu wod. soln. 40–60 –
40 ≈ 30 dni; 80 ≈ 60 dni; 160 ≈ 120 re
estron Roztwór oleju. ? – 1–2 ≈ 2–3 re
wod. podejrzany ? – 0,1–2 ≈ 2–7 d
Estriol Roztwór oleju. ? – 1–2 ≈ 1–4 re
Fosforan poliestrriolu wod. soln. ? – 50 ≈ 30 dni; 80 ≈ 60 d
Notatki i źródła
Uwagi: Wszystkie zawiesiny wodne mają wielkość cząstek mikrokrystalicznych . Produkcja estradiolu podczas cyklu menstruacyjnego wynosi 30–640 µg/d (łącznie 6,4–8,6 mg na miesiąc lub cykl). Podaje się, że dawka benzoesanu estradiolu lub walerianianu estradiolu powodująca dojrzewanie nabłonka pochwy wynosi od 5 do 7 mg / tydzień . Skuteczna dawka hamująca owulację undecylanu estradiolu wynosi 20–30 mg/miesiąc. Źródła: patrz szablon.

Wpływ na poziom hormonów płciowych

Efekty antygonadotropowe

Estrogeny są silnymi antygonadotropinami w wystarczająco wysokich stężeniach. Wywierając ujemne sprzężenie zwrotne na osi podwzgórze-przysadka-gonady (oś HPG), są w stanie hamować wydzielanie gonadotropin , LH i FSH, a tym samym hamować wytwarzanie gonadowych hormonów płciowych i poziom krążących hormonów płciowych, a także płodność ( owulacja) . u kobiet i spermatogenezy u mężczyzn). Badania kliniczne wykazały, że u leczonych nimi mężczyzn estrogeny mogą maksymalnie obniżyć poziom testosteronu o około 95% lub dobrze do zakresu kastracyjnego/żeńskiego (<50 ng/dl). Jest to równoważne z obniżeniem poziomu testosteronu osiągniętym przez orchiektomię i terapię analogiem hormonu uwalniającego gonadotropiny (analog GnRH), co odpowiada całkowitemu zatrzymaniu gonadowej produkcji testosteronu. Ponadto jest większy niż osiągany przy stosowaniu dużych dawek progestagenów, takich jak octan cyproteronu i kapronian gestonoronu , który może maksymalnie obniżyć poziom testosteronu u mężczyzn o około 75%.

Hamowanie owulacji przez monoterapię estradiolem u kobiet badano i wykazano dla doustnego estradiolu, przezskórnych plastrów z estradiolem, podskórnych implantów estradiolu i domięśniowych wstrzyknięć undecylanu estradiolu . Badanie hamowania owulacji u kobiet wykazało, że doustny niemikronizowany estradiol był skuteczny w 55% przy dawce 1 mg/dzień, 61% przy dawce 2 mg/dzień i 88% przy dawce 5 mg/dzień.

Tłumienie poziomu testosteronu przez estradiol do zakresu kastracyjnego/żeńskiego (<50 ng/dl) u mężczyzn wymaga stosunkowo wysokiego poziomu estradiolu i wiąże się z poziomami krążącymi od 200 do 300 pg/ml i wyższymi. Jednakże, chociaż zakres kastracji u mężczyzn został zdefiniowany jako stężenie testosteronu mniejsze niż 50 ng/dl, średni poziom testosteronu przy kastracji chirurgicznej wynosi w rzeczywistości około 15 ng/dl. Aby osiągnąć takie poziomy testosteronu za pomocą terapii estradiolem, konieczne były wyższe stężenia estradiolu, około 500 pg/ml, w celu uzyskania wymaganego maksymalnego zahamowania produkcji testosteronu. Wstrzyknięte estry estradiolu, takie jak fosforan poliestradiolu , walerianian estradiolu i undecylan estradiolu , a także plastry przezskórne z dużą dawką estradiolu są stosowane jako forma estrogenu w dużych dawkach Terapia mająca na celu obniżenie poziomu testosteronu do poziomu kastracyjnego u mężczyzn z rakiem prostaty. Wysokie dawki estradiolu w różnych formach i drogach są również stosowane w celu obniżenia poziomu testosteronu u kobiet transpłciowych. Tłumienie poziomu testosteronu przez estradiol u mężczyzn jest szybkie. Pojedyncze wstrzyknięcie domięśniowe 2 mg wodnego roztworu estradiolu obniżyło poziom testosteronu u młodych mężczyzn z 760 ng/dl na początku badania do 295 ng/dl (zmniejszenie o 60%) po 24 godzinach i maksymalnie do 123 ng/dl (zmniejszenie o 85%) po 36 godzin.

Niższe dawki i stężenia estradiolu mogą również znacznie hamować wydzielanie gonadotropin i poziom testosteronu u mężczyzn i kobiet transpłciowych. Retrospektywne badanie doustnej monoterapii estradiolem u kobiet transpłciowych wykazało, że dawki od 1 do 8 mg / dzień zwiększyły średni poziom estradiolu do około 50 do 150 pg / ml i obniżyły średni poziom testosteronu do około 10 do 120 ng / dl. Występowała jednak duża zmienność międzyosobnicza w osiąganych poziomach estradiolu i testosteronu, a poziomy testosteronu były niewystarczająco tłumione u wielu osób nawet przy dawce 8 mg na dobę. W innym badaniu doustna dawka 1 mg/dobę mikronizowanego estradiolu zdrowym starszym mężczyznom, która zwiększyła poziom krążącego estradiolu stosunkowo 6-krotnie (do 159 pg/ml), poziom estronu 15-krotnie (do 386 pg/ml). pg/ml) i poziom SHBG o 17% obniżył całkowity poziom testosteronu o 27% (do 436 ng/dl) i poziom wolnego testosteronu o 34% (do 11,8 ng/dl). Badanie farmakodynamiczne supresji testosteronu przez fosforan poliestradiolu u mężczyzn z rakiem prostaty wykazało, że poziom estradiolu wynoszący około 135 pg/ml (500 pmol/l) obniży poziom testosteronu o 50% (z 430 ng/dl do 215 ng/dl), podczas gdy poziomy estradiolu wynoszące około 410 do 545 pg / ml (1500–2000 pmol / l) obniżyłyby poziom testosteronu znacznie do zakresu kastracyjnego do około 6 do 12 ng / dl (0,2–0,4 nmol / l).

Stwierdzono, że doustne skoniugowane estrogeny w dawce 7,5 mg / dzień obniżają całkowity poziom testosteronu u mężczyzn w równoważnym stopniu, jak doustny 3 mg / dzień dietylostilbestrolu , która jest minimalną dawką dietylostilbestrolu wymaganą do konsekwentnego obniżania całkowitego poziomu testosteronu do poziomu kastracyjnego (<50 ng/dl). Nie podano równoważnej dawki estradiolu podawanego doustnie. Jednak na podstawie wyników jednego badania wydaje się być większa niż 8 mg/dzień. Ponadto wiadomo, że doustny estradiol ma podobną lub nieco słabszą siłę antygonadotropową niż doustne skoniugowane estrogeny; Siła działania doustnych skoniugowanych estrogenów pod względem hamowania poziomów LH i FSH wynosi odpowiednio 1,0 i 1,1–1,3 w stosunku do doustnego estradiolu.

Oprócz działania antygonadotropowego wysokie dawki estrogenów wydają się mieć bezpośredni wpływ toksyczny na jądra . Po długotrwałym (>3 lata) leczeniu dużymi dawkami estrogenu, poziom testosteronu nie wraca do normy po przerwaniu leczenia u mężczyzn z rakiem gruczołu krokowego. Może to również dotyczyć długotrwałego zahamowania czynności przysadki mózgowej, utrzymującego się po odstawieniu estrogenów. W przypadku krótkoterminowej terapii estrogenowej stwierdzano, że morfologia jąder wraca do normy w ciągu 18 do 24 miesięcy po odstawieniu estrogenów.

Antygonadotropowe działanie estradiolu
  • Estradiol and testosterone levels with a single intramuscular injection of 2 mg estradiol in an aqueous preparation in healthy young men.[89] Type of aqueous (solution or suspension) was not specified.[89]

    Poziomy estradiolu i testosteronu po pojedynczym wstrzyknięciu domięśniowym 2 mg estradiolu w wodnym preparacie u zdrowych młodych mężczyzn. Rodzaj wody ( roztwór lub zawiesina ) nie został określony.

  • Testosterone levels in relation to estradiol levels (and corresponding estradiol dosages) during therapy with oral estradiol alone or in combination with an antiandrogen in transgender women.[92] Dashed purple line is upper limit for female/castrate range (~50 ng/dL) and dashed grey line is testosterone level in a comparison group of post-operative transgender women (21.7 pg/mL).[92]

    Poziomy testosteronu w stosunku do poziomów estradiolu (i odpowiednich dawek estradiolu) podczas terapii doustnym estradiolem samym lub w połączeniu z antyandrogenem u kobiet transpłciowych. Przerywana fioletowa linia to górna granica dla zakresu kobiet/kastracji (~50 ng/dl), a przerywana szara linia to poziom testosteronu w grupie porównawczej kobiet transpłciowych po operacji (21,7 pg/ml).

  • Estradiol and testosterone levels over the course of 12 weeks following a single intramuscular injection of 320 mg polyestradiol phosphate in men with prostate cancer.[81]

    Poziomy estradiolu i testosteronu w ciągu 12 tygodni po pojedynczym wstrzyknięciu domięśniowym 320 mg fosforanu poliestradiolu u mężczyzn z rakiem prostaty.

  • Estradiol and testosterone levels with polyestradiol phosphate 160, 240, or 320 mg once every 4 weeks by intramuscular injection in men with prostate cancer.[105]

    Poziomy estradiolu i testosteronu z fosforanem poliestradiolu 160, 240 lub 320 mg raz na 4 tygodnie przez wstrzyknięcie domięśniowe u mężczyzn z rakiem prostaty.

  • Estradiol and testosterone levels with high-dosage transdermal estradiol in the form of two to six 100 µg/day estradiol patches (Progynova TS forte) in men with prostate cancer.[5][106][107]

    Poziomy estradiolu i testosteronu po podaniu dużych dawek przezskórnego estradiolu w postaci dwóch do sześciu plastrów estradiolu po 100 µg/dzień (Progynova TS forte) u mężczyzn z rakiem prostaty.

  • Estradiol, testosterone, and prolactin levels with 100 mg/month estradiol undecylate by intramuscular injection in men with prostate cancer.[108]

    Poziomy estradiolu, testosteronu i prolaktyny z undecylanem estradiolu w dawce 100 mg/miesiąc przez wstrzyknięcie domięśniowe u mężczyzn z rakiem prostaty.

Efekty progonadotropowe

Zobacz też: Estrogenowy test prowokacyjny

Ogólnie estrogeny działają antygonadotropowo i hamują wydzielanie gonadotropin. Jednak u kobiet gwałtowny wzrost poziomu estradiolu do około 200 do 500 pg/ml występuje pod koniec fazy folikularnej (w połowie cyklu) podczas normalnego cyklu miesiączkowego i paradoksalnie wyzwala gwałtowny wzrost wydzielania LH i FSH. Dzieje się tak, gdy stężenie estradiolu osiąga poziom około 250 do 300 pg/ml. Podczas gwałtownego wzrostu w połowie cyklu poziom LH wzrasta od 3 do 12 razy, a poziom FSH od 2 do 4 razy. Gwałtowny wzrost trwa około 24 do 36 godzin i wywołuje owulację , pęknięcie dominującego pęcherzyka jajnikowego i uwolnienie komórki jajowej z jajnika do jajowodu . Stwierdzono, że ten efekt wzrostu gonadotropin, w którym pośredniczy estrogen, występuje również w przypadku egzogennego estrogenu, w tym u kobiet transpłciowych w trakcie terapii hormonalnej i terapii przedhormonalnej, transpłciowych mężczyzn ostro prowokowanych dużą dawką estrogenu, ale nie występuje u mężczyzn, przed hormonalnej terapii kobiet transpłciowych lub transpłciowych mężczyzn stosujących terapię hormonalną, co wskazuje na hormonalną różnicę płci . Progestageny mają działanie antyestrogenowe na progonadotropowe działanie estrogenów i wystarczającej ilości progesteronu (odpowiadającej poziomowi większemu niż 2 ng/ml) lub progestyna zapobiega wywołanemu przez estradiol skokowi poziomu gonadotropin w połowie cyklu u kobiet. W ten sposób progestyny ​​​​zapobiegają owulacji i częściowo pośredniczą w ich działaniu antykoncepcyjnym u kobiet.

Wpływ na poziom androgenów w nadnerczach

Oprócz działania antygonadotropowego, estrogeny w wysokich stężeniach mogą znacznie zmniejszać produkcję androgenów przez nadnercza . Badanie wykazało, że leczenie wysoką dawką etynyloestradiolu (100 µg/dzień) obniżyło androgenów w nadnerczach o 27 do 48% u kobiet transpłciowych. Inne badanie wykazało podobne efekty u mężczyzn z rakiem prostaty, z poziomami androgenów nadnerczowych dehydroepiandrosteronu (DHEA), siarczanu dehydroepiandrosteronu (DHEA-S) i androstendionu (A4) wszystkie zmniejszały się znacznie bardziej w przypadku terapii estrogenowej w dużych dawkach (doustny etynyloestradiol plus domięśniowy fosforan poliestradiolu) niż w przypadku orchiektomii (odpowiednio o 33–39% i 10–26%).

Jednak badania wykazały, że efekty te występują w przypadku doustnych i syntetycznych estrogenów w dużych dawkach, takich jak etynyloestradiol i fosforan estramustyny, ale minimalnie w przypadku pozajelitowych bioidentycznych estrogenów , fosforanu poliestradiolu i undecylanu estradiolu , co sugeruje, że obniżenie poziomu androgenów nadnerczowych jest wtórne do zmian w białku wątroby syntezy, a nie w wyniku bezpośredniego działania w korze nadnerczy , oraz że takie zmiany wystąpią tylko w kontekście silnego wpływu na wątrobę. kortyzol poziomy były niezmienione w innych grupach (np. Orchiektomia, terapia agonistą GnRH i pozajelitowa terapia estrogenowa) w tym badaniu, ale wzrosły o 300 do 400% w grupach doustnych i syntetycznych estrogenów, prawdopodobnie wtórnie do wzrostu wątrobowej globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG) produkcja i wyrównawcza regulacja w górę syntezy kortykosteroidów nadnerczy .

Zmiany poziomu słabych androgenów nadnerczowych mają znaczenie, ponieważ androgeny te służą jako krążący rezerwuar prekursorów, które są przekształcane w tkankach w silne androgeny, takie jak testosteron i dihydrotestosteron , oraz w estrogeny.

Wpływ na syntezę białek wątrobowych

Estradiol i inne estrogeny modulują syntezę białek wątrobowych poprzez aktywację wątrobowych ER. Estradiol zwiększa produkcję, a co za tym idzie, poziom we krwi globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), angiotensynogenu (AGT), białka strefy ciąży (PZP), czynników krzepnięcia i wielu innych białek wątrobowych . I odwrotnie, estradiol zmniejsza syntezę w wątrobie, a co za tym idzie, poziom krążącego insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1). Wpływ estradiolu na syntezę białek wątrobowych jest łagodzony w zależności od drogi podania , przy czym podawanie doustne ma 4- lub 5-krotnie silniejszy wpływ na syntezę białek wątrobowych niż dawki podawane drogą przezskórną o równoważnej ogólnej/ogólnoustrojowej sile działania estrogenów. Wpływ estradiolu na syntezę białek wątrobowych ma różnorodne skutki w organizmie, co ma wpływ na biodostępność androgenów i układ sercowo-naczyniowy .

Wpływ doustnego estradiolu w dawce 2 mg/dobę na poziomy białek wątrobowych, takich jak SHBG, CBG i AGT, jest znacznie mniejszy niż wpływ etynyloestradiolu w dawce 10 μg/dobę . Mikronizowany estradiol dopochwowy w dawce 0,25 mg/dobę zwiększał poziom SHBG o około 10% po 2 tygodniach terapii u kobiet. , że pigułki antykoncepcyjne zawierające estradiol , które zawierają od 1 do 3 mg estradiolu lub walerianianu estradiolu dziennie, zwiększają poziom SHBG 1,5-krotnie. Stwierdzono, że zarówno doustny walerianian estradiolu w dawce 6 mg na dobę, jak i domięśniowy walerianian estradiolu w dawce 10 mg co 10 dni zwiększają poziom SHBG od 2,5 do 3 razy u kobiet transpłciowych . Dla porównania, stwierdzono, że złożone pigułki antykoncepcyjne zawierające etynyloestradiol i progestagen o minimalnej aktywności androgennej lub antyandrogennej zwiększają poziom SHBG około 3- do 4-krotnie. Stwierdzono, że wysokie dawki fosforanu poliestradiolu podawane domięśniowo zwiększają poziom SHBG około 1,5-krotnie.

Walerianian estradiolu w roztworze olejowym przez wstrzyknięcie domięśniowe badano w leczeniu raka prostaty. Chociaż estradiol podawany pozajelitowo ma zmniejszony wpływ na syntezę białek wątrobowych, a co za tym idzie, na krzepnięcie i ryzyko sercowo-naczyniowe w porównaniu z estradiolem doustnym i nieidentycznymi estrogenami, co wynika z braku nieproporcjonalnego wpływu na wątrobę, wystarczające dawki estradiolu podawanego pozajelitowo mogą jednak powodować wysokie stężenia estradiolu w wątrobie i może zwiększać krzepnięcie i układ sercowo-naczyniowy ryzykować podobnie. Stwierdzono, że walerianian estradiolu w dawce od 10 do 40 mg we wstrzyknięciu domięśniowym raz na 2 tygodnie u mężczyzn z rakiem prostaty zwiększa markery krzepnięcia i aktywacji układu plazminogenu, takie jak poziomy kompleksu trombina-antytrombina i ilościowe D-dimery . Podawanie codziennie profilaktycznej antykoagulacji w postaci heparyny drobnocząsteczkowej było w stanie z powodzeniem przywrócić te markery hemostazy do wartości wyjściowych. Dawki walerianianu estradiolu wynoszące od 10 do 40 mg we wstrzyknięciu domięśniowym były również stosowane w celu ograniczają krwawienia u kobiet z krwotokiem spowodowanym dysfunkcyjnym krwawieniem z macicy , chociaż wynika to przede wszystkim ze stymulacji wzrostu macicy .

Parametry biochemiczne, na które ma wpływ terapia estrogenowa
Białka , ogólnie Czynniki krzepnięcia
Mieszanina Efekt Mieszanina Efekt
α 1 -antytrypsyna + Antytrombina III −
Albumina − Białko C-reaktywne +
Fosfatazy alkalicznej + Czynnik krzepnięcia II +
angiotensynogen + Czynnik krzepnięcia VII +
Bilirubina + Czynnik krzepnięcia VIII +
ceruloplazmina + czynnik krzepnięcia IX +
Globulina wiążąca kortykosteroidy (transkortyna) + czynnik krzepnięcia X +
Transpeptydaza χ-glutamylowa + czynnik krzepnięcia XII +
Hormon wzrostu + Fibrynogen +
Białko wiążące hormon wzrostu + Plazminogen +
Insulinopodobny czynnik wzrostu 1 − Białko C +
Haptoglobina − Czas protrombinowy −
Aminopeptydaza leucylowa + lipidy
α 2 -Mikroglobulina + Mieszanina Efekt
Orosomukoid (α 1 -kwaśna glikoproteina) − Apolipoproteina A +
Białko strefy ciąży + Lipoproteiny o dużej gęstości +
Białko wiążące retinol + Lipoproteina o małej gęstości −
Globulina wiążąca hormony płciowe + Lecytyna +
Globulina wiążąca tyroksynę + Lipidy całkowite +
Transferyna + trójglicerydy +
Klucz: + = Zwiększony. − = Zmniejszony. Źródła: patrz szablon.

Inne efekty

Istnieją doniesienia, że ​​estrogeny zmniejszają ekspresję receptora androgenowego w tkance tłuszczowej , a tym samym mogą hamować wpływ androgenów na dystrybucję tłuszczu .

Różnice w stosunku do innych estrogenów

Zobacz także: Estrogen (lek) § Zdarzenia sercowo-naczyniowe
Zmiany poziomów białek wrażliwych na estrogeny po leczeniu doustnym estradiolem lub doustnym etynyloestradiolem u kobiet po menopauzie. FSH jest białkiem przysadki mózgowej i reprezentuje ogólne/ogólnoustrojowe działanie estrogenne, podczas gdy SHBG i PZP są białkami wątrobowymi i reprezentują wątrobowe działanie estrogenowe.
Poziomy SHBG u mężczyzn po 1) wstrzyknięciu domięśniowym samego 320 mg fosforanu poliestradiolu raz na 4 tygodnie; 2) połączenie domięśniowego wstrzyknięcia 80 mg fosforanu poliestradiolu raz na 4 tygodnie plus 150 µg/dzień doustnego etynyloestradiolu; 3) tylko orchiektomia.

Estradiol ma stosunkowo niską biodostępność po podaniu doustnym , wynoszącą około 5%. Ponadto istnieje znaczna zmienność międzyosobnicza w poziomach estradiolu osiąganych przy podawaniu doustnym estradiolu. W przeciwieństwie do estradiolu, syntetyczny estrogen etynyloestradiol ma około 45% biodostępności po podaniu doustnym, około 80- do 200-krotnie większą ogólnoustrojową doustną siłę estrogenu, około 500- do 1500-krotnie większą doustnej potencji estrogenowej i mniejszej zmienności międzyosobniczej w osiąganych poziomach estrogenu w krążeniu. Doustna dawka etynyloestradiolu, która jest około 100-krotnie mniejsza niż estradiolu, osiąga podobne maksymalne stężenia estrogenów we krwi (np. dawka mikronizowanego estradiolu lub walerianianu estradiolu). Różnice te wynikają z wprowadzenia grupy etynylowej w pozycji C17α w etynyloestradiolu (znanym również jako 17α-etynyloestradiol), co skutkuje zawadą steryczną i znacznie zmniejsza metabolizm pierwszego przejścia etynyloestradiolu w porównaniu z estradiolem po podaniu doustnym. Estradiol i etynyloestradiol mają podobne powinowactwo i skuteczność jako agoniści ER, a ogólnoustrojowa siła estrogenowa estradiolu i etynyloestradiolu jest podobna, gdy są podawane drogą dożylną .

Syntetyczne estrogeny, takie jak etynyloestradiol i dietylostilbestrol , oraz skoniugowane estrogeny naturalne, ale pochodzenia zwierzęcego, mają nieproporcjonalny wpływ na syntezę białek wątroby w porównaniu z ich wpływem na inne tkanki w porównaniu z estradiolem. W dawkach doustnych o porównywalnej ogólnoustrojowej sile działania estrogenów skoniugowane estrogeny mają około 1,3 do 4,5 razy większą siłę hepatotropową (tj. siłę modulowania syntezy białek wątrobowych ) estradiolu, etynyloestradiol ma około 2,9 do 5,0 razy moc hepatotropową estradiolu, a dietylostilbestrol wykazuje około 5,7 do 7,5 razy siłę hepatotropową estradiolu (wszystko to mierzono za pomocą niewielkiej selekcji białek wątrobowych modulowanych estrogenem, które obejmowały cholesterol HDL , SHBG , CBG i angiotensynogen ). Większa siła hepatotropowa tych estrogenów w stosunku do estradiolu jest związana z podatnością na metabolizm wątrobowy. Podczas gdy estradiol jest metabolizowany, a tym samym szybko dezaktywowany po wejściu do wątroby, inne estrogeny, takie jak etynyloestradiol i dietylostilbestrol, są oporne na metabolizm wątrobowy i utrzymują się w wątrobie przez dłuższy czas. Znajduje to odzwierciedlenie w biologicznych okresach półtrwania tych estrogenów; okres półtrwania estradiolu we krwi wynosi około 1 do 2 godzin, podczas gdy okresy półtrwania etynyloestradiolu i dietylostilbestrolu wynoszą odpowiednio około 20 godzin i 24 godziny. Ze względu na długi okres półtrwania etynyloestradiol wielokrotnie przechodzi przez wątrobę, zanim zostanie wydalony. Ponieważ ludzie nie są przystosowane do wydajnego metabolizowania sprzężonych estrogenów (które są końskimi (końskimi) estrogenami) i syntetycznych estrogenów, takich jak etynyloestradiol i dietylostilbestrol, te estrogeny nie są odpowiednio inaktywowane w wątrobie, co powoduje wyraźnie nieproporcjonalne efekty estrogenowe w wątrobie.

Oprócz różnic w sile hepatotropowej między estradiolem a innymi estrogenami, istnieją różnice w sile hepatotropowej między różnymi drogami podawania estradiolu. Ze względu na pierwsze przejście przez wątrobę, doustny estradiol powoduje nieproporcjonalne i niefizjologiczne poziomy estradiolu w wątrobie, które są 4- do 5-krotnie wyższe niż w krążeniu. I odwrotnie, drogi pozajelitowe estradiolu, takie jak przezskórne, dopochwowe i wstrzyknięcia, omijają pierwsze przejście przez wątrobę i wytwarzają porównywalne poziomy estradiolu w krążeniu i wątrobie. Jako przykład zmniejszonego wpływu estradiolu podawanego pozajelitowo na wątrobę w porównaniu z estradiolem doustnym, badanie wykazało, że estradiol podawany doustnie w dawce 1 mg/dobę znacznie zwiększał poziom SHBG o 45%, podczas gdy estradiol podawany przezskórnie w dawce 50 µg/dobę zwiększał poziom SHBG w sposób nieistotny tylko o 12 % (przy czym te dawki są w przybliżeniu równoważne ogólnoustrojowej sile estrogenowej). Jako takie, nie tylko doustne nie- bioidentyczny estrogeny, takie jak etynyloestradiol i skoniugowane estrogeny, mają znacznie większą siłę działania w wątrobie niż doustny estradiol, doustny estradiol ma znacznie większą siłę działania w wątrobie niż estradiol podawany pozajelitowo. Zatem hepatotropowe działanie doustnych estrogenów, które nie są bioidentyczne, takich jak etynyloestradiol, jest ogromne w porównaniu z estradiolem podawanym pozajelitowo (patrz wykres powyżej/po prawej), który w przeciwieństwie do tych estrogenów ma bardzo słaby lub nawet nieobecny wpływ na syntezę białek wątrobowych w normalnych warunkach dawki terapeutyczne. Podczas gdy wysoka dawka 320 mg/miesiąc domięśniowego fosforanu poliestradiolu zwiększyła poziom SHBG do 166% u mężczyzn z rakiem prostaty, połączenie domięśniowego fosforanu poliestradiolu w dawce 80 mg/miesiąc i dużej dawki 150 µg/dobę doustnego etynyloestradiolu zwiększyło poziom SHBG do 617%. , prawie 8-krotna różnica we wzroście i prawie 4-krotna różnica w poziomach bezwzględnych między dwoma schematami leczenia.

Wpływ estrogenów na syntezę białek wątrobowych, na przykład na syntezę czynników krzepnięcia , lipoprotein i triglicerydów , może powodować zwiększone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych i sercowo- naczyniowych, co z kolei może prowadzić do zwiększonej śmiertelności . Ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych i sercowo-naczyniowych jest istotnie zwiększone u kobiet po menopauzie przyjmujących doustnie skoniugowane estrogeny jako składnik hormonalnej terapii menopauzalnej. Zarówno doustny estradiol, jak i doustne estryfikowane estrogeny Stwierdzono, że mają znacznie mniejsze ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych i sercowo-naczyniowych niż doustne skoniugowane estrogeny, a estradiol podawany przezskórnie wydaje się nie mieć takiego ryzyka. Powszechnie stosowane w przeszłości doustne syntetyczne estrogeny, takie jak etynyloestradiol i dietylostilbestrol, nie są już stosowane w hormonalnej terapii menopauzalnej ze względu na wysokie ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych i sercowo-naczyniowych. Badania wykazały znacznie zwiększone 5-letnie ryzyko śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych o 14 do 26% u mężczyzn leczonych doustnymi estrogenami w dużych dawkach, takimi jak etynyloestradiol i dietylostilbestrol, z powodu raka prostaty. W przypadku dietylostilbestrolu występuje do 35% częstość występowania toksyczności sercowo-naczyniowej i do 15% częstość występowania żylna choroba zakrzepowo-zatorowa . W małym badaniu porównującym wysokie dawki 320 mg/miesiąc podawanego domięśniowo fosforanu poliestradiolu z połączeniem 80 mg/miesiąc fosforanu poliestradiolu z wysokimi dawkami 150 µg/dobę doustnie etynyloestradiolu w leczeniu raka prostaty, stwierdzono 25% częstość występowania powikłań sercowo-naczyniowych w okresie w ciągu roku w grupie, która była również leczona etynyloestradiolem, podczas gdy nie było powikłań sercowo-naczyniowych w grupie tylko fosforanu poliestradiolu. Zgodnie z tym inne badanie nie wykazało zmian w poziomie czynnika krzepnięcia VII , białko o szczególnym znaczeniu w sercowo-naczyniowych skutkach ubocznych estrogenów, z 240 mg/miesiąc domięśniowo fosforanu poliestradiolu. Pomimo znacznie zmniejszonego wpływu estradiolu podawanego pozajelitowo na wątrobę w porównaniu z innymi estrogenami, wysokie dawki estradiolu podawanego pozajelitowo, powodujące wysokie poziomy krążącego estradiolu, mogą nadal powodować ważne i niepożądane zmiany w syntezie białek wątrobowych, podobnie jak w przypadku innych estrogenów. Stwierdzono, że wysoka dawka 320 mg/miesiąc fosforanu poliestradiolu powoduje znacznie zwiększoną zachorowalność na choroby układu krążenia (z powodu niezakończonych zgonem incydentów niedokrwiennych serca i dekompensacji serca ) u mężczyzn z rakiem prostaty w dwóch dużych badaniach, chociaż śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych nie wzrosła w szczególności.

Oprócz wątroby etynyloestradiol wykazuje nieproporcjonalne działanie estrogenne w macicy . Wynika to z jego niezdolności do dezaktywacji przez maciczną dehydrogenazę 17β-hydroksysteroidową (17β-HSD). Ze względu na nieproporcjonalne działanie na macicę, etynyloestradiol wiąże się ze znacznie mniejszą częstością występowania krwawień i plamień z pochwy niż estradiol, zwłaszcza w połączeniu z progestagenami (które indukują ekspresję 17β-HSD, a tym samym metabolizm estradiolu w macicy) i jest ważnym czynnikiem, który przyczynił się do tego, że etynyloestradiol, między innymi i pomimo gorszego profilu bezpieczeństwa, był szeroko stosowany w doustnych środkach antykoncepcyjnych zamiast estradiolu. Chociaż etynyloestradiol ma silniejszy wpływ na macicę w porównaniu z estradiolem, podobnie nie jest związany ze zwiększeniem ryzyka rozrost endometrium i rak endometrium , gdy są stosowane w połączeniu z progestagenem, ale zamiast tego ze znacznym spadkiem.

Zobacz też

Dalsza lektura

Pobrane z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Pharmacodynamics_of_estradiol&oldid=1131354186 ”