Sulfaminian estradiolu
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Inne nazwy | E2MATE; 3-O-sulfaminian estradiolu; (E2-SO2- ( NH2 ) ; J995; ES-J995; PGL-2; PGL-2001; ZK-190628; BLE-00084; 17β-hydroksyestra-1,3,5(10)-trien-3- sulfaminian ylu |
Drogi podania |
Ustami |
| Klasa narkotykowa | Inhibitor sulfatazy steroidowej |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Okres półtrwania w fazie eliminacji | 18 dni |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| Bank Leków | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| CHEMBL | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C18H25NO4S _ _ _ _ _ _ _ |
| Masa cząsteczkowa | 351,46 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
Sulfaminian estradiolu ( E2MATE ; rozwojowe nazwy kodowe J995 , PGL-2 , PGL-2001 , ZK-190628 , inne) lub 3- O -sulfaminian estradiolu jest inhibitorem sulfatazy steroidowej (STS) , nad którym pracuje się w leczeniu endometrioza . Jest to ester sulfaminianowy C3 estradiolu i pierwotnie uważano, że jest prolekiem estradiolu . Lek został po raz pierwszy zsyntetyzowany jako inhibitor STS wraz z jego utlenioną wersją 3- O -sulfaminianem estronu (EMATE) w grupie profesora Barry'ego VL Pottera z University of Bath w Wielkiej Brytanii, we współpracy z profesorem Michaelem J Reedem z Imperial College, London i stwierdzono, że jest wysoce estrogenny u gryzoni. Wykazano, że takie estry sulfaminianu arylu są „pierwszymi w swojej klasie” wysoce silnymi, nieodwracalnymi inhibitorami STS ukierunkowanymi na miejsca aktywne. Uważa się, że związki tej klasy nieodwracalnie modyfikują resztę formyloglicyny w miejscu aktywnym w STS. Lek wykazuje znacznie zmniejszoną podatność na metabolizm pierwszego przejścia w porównaniu z estradiolem i uważano, że jest pierwszym odkrytym „ silnym ” prolekiem estradiolu. Został zbadany klinicznie pod kątem możliwego zastosowania jako estrogenu we wskazaniach, takich jak antykoncepcja hormonalna i hormonalna terapia menopauzalna . Jednak nie wykazał działania estrogennego u kobiet. Silny nieestrogenny kliniczny inhibitor STS Irosustat (STX64/667-Coumate) został wykorzystany do zbadania możliwości, że STS może być odpowiedzialny za hydrolizę sulfaminianów estrogenu. Wyniki przekonująco wykazały, że STS jest enzymem odpowiedzialnym za usuwanie grupy sulfamoilowej z sulfaminianów estrogenu i odgrywa kluczową rolę w regulacji estrogenności związanej z tą klasą leków. Zatem hamowanie STS blokuje konwersję E2MATE do estradiolu, a tym samym znosi jego estrogenność u ludzi. Irosustat zakończył szereg badań klinicznych w onkologii jako inhibitor STS obecnie do fazy II.
Stwierdzono również, że hamowanie STS jest potencjalną nową terapią endometriozy. Następnie E2MATE został ponownie wykorzystany jako inhibitor STS do leczenia stanów zależnych od estrogenu, takich jak endometrioza . Od 2017 roku E2MATE znajduje się w fazie II badań klinicznych dotyczących endometriozy. [ wymaga aktualizacji ]
W przeciwieństwie do estradiolu i innych estrów estradiolu, ze względu na swój unikalny ester sulfaminianowy, E2MATE nie ulega hydrolizie podczas pierwszego przejścia przy podaniu doustnym, a zamiast tego może być rozszczepiany do estradiolu jedynie ogólnoustrojowo. Sam E2MATE nie wykazuje powinowactwa do receptora estrogenowego ani aktywności estrogenowej in vitro , co wymaga hydrolizy do estradiolu w celu uzyskania estrogenności. Zgodnie z tym stwierdzono, że ogólnoustrojowa siła działania doustnego E2MATE jako estrogenu u gryzoni jest zwiększona około 100-krotnie w porównaniu z doustnym estradiolem, podczas gdy jego hepatotropowa jest zwiększona tylko nieznacznie, około 2- do 3-krotnie. Jako taki, E2MATE praktycznie nie ma wpływu na funkcje wątroby modulowane estrogenem przy podawaniu doustnym w typowych dawkach równoważnych estradiolowi i zachowuje się podobnie jak estradiol podawany pozajelitowo lub przezskórnie , łącząc w ten sposób zalety estradiolu przezskórnego z wygodą podawania doustnego. Stwierdzono, że jest to spowodowane wiązaniem E2MATE z anhydrazą węglanową II w erytrocytach (krwinkach czerwonych), co powoduje, że E2MATE jest szybko wchłaniany do erytrocytów z krwi żyły wrotnej wątroby i omija wątrobę podczas pierwszego przejścia z podaniem doustnym. Następnie E2MATE jest powoli uwalniany z erytrocytów do krążenia . Określono rentgenowską strukturę krystaliczną EMATE w kompleksie z anhydrazą węglanową II.
Stwierdzono jednak, że E2MATE, bez uprzedniej hydrolizy, może zostać przekształcony przez dehydrogenazę 17β-hydroksysteroidową w sulfaminian estronu (EMATE), analogicznie do konwersji estradiolu do estronu. Ponadto EMATE jest dominującą frakcją znajdującą się w krążeniu, a EMATE jest niezwykle silnym inhibitorem STS. W rezultacie EMATE zapobiega bioaktywacji swojej i E2MATE odpowiednio do estronu i estradiolu, co skutecznie znosi ich aktywność estrogenową u ludzi. W odniesieniu do tych odkryć, według Elgera i współpracowników: „Pomimo wysokiego poziomu [E2MATE] i EMATE w krążeniu, u ludzi powstały tylko nieznaczne poziomy [estradiolu] i nie wystąpiły żadne efekty estrogenowe. […] Ponadto, EMATE jest silnym inhibitorem STS. Oczywiste jest z badań estrogenności, że ta właściwość upośledza uwalnianie estronu i [estradiolu] w sposób zróżnicowany gatunkowo. Hamowanie STS u ludzi było prawdopodobnie mechanizmem bardzo długotrwałego haju [E2MATE] - i stężenia EMATE w erytrocytach w porównaniu z krótszymi początkowymi wartościami szczytowymi [estronu] i [estradiolu] w osoczu”. Jako takie, E2MATE i EMATE nie są skuteczne jako estrogeny u ludzi, a następnie naukowcy opracowali nowe sulfonamidowego C17β estradiolu, takie jak EC508 , które nie mogą być przekształcone w odpowiednie odpowiedniki estronu i nie są inhibitorami STS.
STS jest enzymem odpowiedzialnym za przemianę nieaktywnych hormonalnie siarczanów steroidów w ich aktywne hormonalnie formy, na przykład hydrolizę siarczanu estronu do estronu (który następnie może zostać przekształcony w silniejszy estradiol). Hamowanie STS jest podstawą rozwoju klinicznego E2MATE w przypadku endometriozy, ponieważ STS ulega ekspresji w endometrium , a nasilenie endometriozy koreluje z ekspresją STS. W badaniu klinicznym stwierdzono, że E2MATE hamuje aktywność STS endometrium o 91% u przed menopauzą , podczas gdy poziom estradiolu w krążeniu nie ulega zmianie, co wskazuje, że E2MATE może mieć selektywne tkankowo działanie antyestrogenowe w endometrium.
E2MATE jest szybko i prawie całkowicie przekształcany w około 90% do EMATE w jelitach podczas pierwszego przejścia przy podaniu doustnym u kobiet. EMATE i E2MATE są prawie całkowicie sekwestrowane w erytrocytach z żyły wrotnej wątroby podczas pierwszego przejścia przy podaniu doustnym, omijając w ten sposób wątrobę. Stwierdzono, że leczenie 4 mg doustnie E2MATE raz w tygodniu skutkuje bardzo wysokimi maksymalnymi poziomami E2MATE wynoszącymi 152,1 ng / ml (152 100 pg / ml) i EMATE wynoszącymi 2395 ng / ml (2 395 000 pg / ml) u kobiet. Maksymalne poziomy E2MATE i EMATE występują około 3,5 do 5,5 dnia po podaniu dawki E2MATE. Istnieje 4,0-krotna akumulacja E2MATE i 3,3-krotna akumulacja EMATE przy ciągłym podawaniu E2MATE w stosunku do pojedynczej dawki. Stwierdzono, że biologiczny okres półtrwania E2MATE przy ciągłym podawaniu wynosi około 18 dni, a EMATE około 16 dni u kobiet.
Zobacz też
- Lista estrów estrogenów § Estry estradiolu
- Lista badanych środków hormonalnych § Estrogeny
- Sulfataza steroidowa § Inhibitory