EC508
 | |
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Inne nazwy | EC-508; estradiol 17β-(1-(4-(aminosulfonylo)benzoilo) -L -prolina); Estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-diol 17β-(1-[4-(aminosulfonylo)benzoilo]-L - prolina); 3-hydroksyestra-1,3,5(10)-trien-17β-yl 1-[4-(aminosulfonylo)benzoilo]-L - prolina |
| Klasa narkotykowa | estrogeny ; Ester estrogenu |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| UNII | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C30H36N2O6S _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Masa cząsteczkowa | 552,69 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
EC508 , znany również jako estradiol 17β-(1-(4-(aminosulfonylo)benzoilo)-L - prolina) , jest estrogenem opracowywanym przez firmę Evestra do stosowania w hormonalnej terapii menopauzalnej oraz jako hormonalny środek antykoncepcyjny do zapobiegania ciąży u kobiet. Jest aktywnym po podaniu doustnym estrem estrogenu – w szczególności sulfonamidem C17β – estrem proliny naturalnego i bioidentycznego estrogenu estradiolu – i działa jako prolek estradiolu w organizmie. Jednak w przeciwieństwie do doustnego estradiolu i konwencjonalnych doustnych estrów estradiolu, takich jak walerianian estradiolu , EC508 podlega niewielkiemu metabolizmowi pierwszego przejścia lub nie ma go wcale, ma wysoką biodostępność po podaniu doustnym i nie ma nieproporcjonalnego działania estrogenowego w wątrobie . Jako taki ma wiele pożądanych zalet w porównaniu z estradiolem doustnym, podobnie jak podawany pozajelitowo , ale z wygodą podawania doustnego. EC508 jest kandydatem, który może zastąpić nie tylko doustny estradiol w praktyce klinicznej, ale także etynyloestradiol w doustnych środkach antykoncepcyjnych . Evestra zamierza ubiegać się o Investigation New Drug dla EC508 w drugim kwartale 2018 roku.
W porównaniu z drogą pozajelitową estradiolu, taką jak dopochwowa , przezskórna i iniekcyjna , estradiol doustny charakteryzuje się niską biodostępnością i nieproporcjonalnym wpływem na syntezę białek wątrobowych . Ze względu na intensywny metabolizm podczas pierwszego przejścia do koniugatów estronu i estrogenu , takich jak siarczan estronu , biodostępność estradiolu po podaniu doustnym i konwencjonalnych estrów estradiolu, takich jak walerianian estradiolu, wynosi tylko około 5%, a uzyskiwane poziomy estradiolu są bardzo zmienne międzyosobnicze . Ponadto, z powodu pierwszego przejścia, poziom estradiolu w wątrobie jest 4 lub 5 razy wyższy po podaniu doustnym estradiolu niż w krążeniu . W rezultacie doustny estradiol ma nieproporcjonalny wpływ estrogenowy na wątrobową produkcję lipidów , czynników hemostatycznych , białek osi 1 hormonu wzrostu/insulinopodobnego czynnika wzrostu , angiotensynogenu i innych białek . Jest to niekorzystne i może skutkować zwiększonym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej , incydentów sercowo-naczyniowych i innych działań niepożądanych .
Farmakokinetykę EC508 oceniano na szczurach ; stwierdzono, że jego biodostępność jest całkowita (100%), klirens we krwi był niski, a jego biologiczny okres półtrwania wydłużony do około 5 godzin. Pojedyncza dawka doustna 5,0 mg/kg EC508 u szczurów spowodowała maksymalne stężenie estradiolu wynoszące 6104 ng/ml (6104000 pg/ml). Sam EC508 wykazywał słabą aktywność jako agonista receptora estrogenowego , z wartością EC50 432 nM w stosunku do 2,3 nM dla estradiolu (różnica 188- krotna ), co wskazuje, że estrogenna aktywność związku wynika wyłącznie z hydrolizy do estradiolu . EC508 wykazywał bardzo wysoką doustną siłę estrogenu , około 100 razy większą niż estradiol i 10 razy większą niż etynyloestradiol u szczurów. Zostało to określone na podstawie troficznego u szczurów z wyciętymi jajnikami ; doustna dawka 10 µg/dzień spowodowała podwojenie masy macicy przy EC508, podczas gdy nie zaobserwowano żadnego efektu dla estradiolu, a tylko niewielki wpływ na masę macicy zmierzono dla etynyloestradiolu. I odwrotnie, w ocenianych dawkach doustny estradiol i etynyloestradiol wykazywały wyraźny wpływ na cholesterolu HDL i angiotensynogenu, podczas gdy doustny EC508 i estradiol podawany pozajelitowo nie wykazywały żadnego wpływu na te białka wątrobowe. Odkrycia te są zgodne z poglądem, że doustny EC508, w przeciwieństwie do doustnego estradiolu i etynyloestradiolu, ale podobnie do estradiolu podawanego pozajelitowo, omija metabolizm pierwszego przejścia i wątrobę.
Uważa się, że brak metabolizmu pierwszego przejścia i brak nieproporcjonalnej ekspozycji wątroby na EC508 wynika z odwracalnego wiązania ugrupowania sulfonamidowego EC508 z enzymem zwanym anhydrazą węglanową II (CAII). EC508 wykazuje umiarkowane powinowactwo do ludzkiego CAII, z IC50 dla hamowania wiązania wynoszącym 110 nM. CAII jest silnie skoncentrowany w erytrocytach (czerwonych krwinkach), które są obecne w dużych ilościach we krwi żyły wrotnej wątroby . Uważa się, że EC508 po wchłonięciu w jelitach i wejściu do żyły wrotnej wątroby jest wychwytywany i masowo akumulowany w erytrocytach, co uniemożliwia jego przedostanie się do wątroby i powoduje transport przez erytrocyty prosto do krążenia. Uważa się, że z krążących erytrocytów EC508 jest powoli uwalniany, a następnie hydrolizowany do estradiolu. Jednak jeden ester sulfonamidowy estradiolu spokrewniony z EC508, znany jako EC518, wykazywał podobne właściwości z bardzo niskim wiązaniem lub brakiem wiązania z CAII, a zatem prawdopodobnie bez wiązania z erytrocytami, co rodzi pytania o konieczność wiązania CAII dla takich właściwości i mechanizm ich występowania .
Sulfaminian estradiolu (E2MATE) to ester sulfaminianowy C3 estradiolu, który został opracowany w latach 90. XX wieku i był poprzednikiem EC508. Wiąże się z CAII, jest pobierany i przechowywany w erytrocytach i wykazuje podobne właściwości do EC508. W rezultacie E2MATE był opracowywany pod kątem potencjalnego zastosowania klinicznego jako doustny estrogen. badaniach klinicznych na ludziach nie wykazał wzrostu poziomu estradiolu ani działania estrogennego . Wydaje się, że istnieją różnice gatunkowe w przypadku E2MATE między szczurami a naczelnymi, a brak aktywności u ludzi wynika z tego, że E2MATE dodatkowo działa jako bardzo silny inhibitor sulfatazy steroidowej . Enzym ten jest odpowiedzialny za hydrolizę siarki , takich jak E2MATE i EC508, do estradiolu. Hamując sulfatazę steroidową, E2MATE zapobiega własnej aktywacji do estradiolu, który skutecznie znosi jego działanie estrogenowe. Ponadto stwierdzono, że E2MATE został zasadniczo przekształcony w sulfaminian estronu (EMATE) w erytrocytach, co mogło dodatkowo utrudnić jego zdolność do aktywacji w estradiol. W przeciwieństwie do E2MATE, EC508 nie jest uważany za inhibitor sulfatazy steroidowej i nie może zostać przekształcony w odpowiedni odpowiednik estronu.
Ester testosteronu C17β sulfonamidu-proliny znany jako EC586 , który ma podobne właściwości do EC508, jest również opracowywany przez Evestrę, w szczególności jako androgen i silny doustny prolek testosteronu do stosowania w androgenowej terapii zastępczej u mężczyzn.
Zobacz też
Linki zewnętrzne