Mestranol
 | |
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Nazwy handlowe | Enovid, Norinyl, Ortho-Novum i inni |
| Inne nazwy | eter 3-metylowy etynyloestradiolu; EEME; EE3ME; CB-8027; L-33355; RS-1044; eter 3-metylowy 17α-etynyloestradiolu; 17α-etynylo-3-metoksyestra-1,3,5(10)-trien-17β-ol; 3-metoksy-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-yn-17β-ol |
| AHFS / Drugs.com | Międzynarodowe nazwy leków |
| MedlinePlus | a601050 |
Drogi podania |
Ustami |
| Klasa narkotykowa | estrogeny ; Eter estrogenowy |
| Kod ATC |
|
| Status prawny | |
| Status prawny |
|
| Dane farmakokinetyczne | |
| Metabolity | etynyloestradiol |
| Okres półtrwania w fazie eliminacji |
Mestranol: 50 min EE : 7–36 godzin |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| IUPHAR/BPS | |
| Bank Leków | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Karta informacyjna ECHA | 100.000.707 |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C21H26O2 _ _ _ _ _ |
| Masa cząsteczkowa | 310,437 g · mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
Mestranol , sprzedawany między innymi pod markami Enovid , Norinyl i Ortho-Novum , jest lekiem estrogenowym , który był stosowany w pigułkach antykoncepcyjnych , hormonalnej terapii menopauzalnej i leczeniu zaburzeń miesiączkowania . Jest sformułowany w połączeniu z progestagenem i nie jest dostępny samodzielnie. Przyjmuje się go doustnie .
Skutki uboczne mestranolu obejmują między innymi nudności , napięcie piersi , obrzęk i krwawienie międzymiesiączkowe . Jest estrogenem lub agonistą receptorów estrogenowych , biologicznym celem estrogenów, takich jak estradiol . Mestranol jest prolekiem etynyloestradiolu w organizmie .
Mestranol został odkryty w 1956 roku i został wprowadzony do użytku medycznego w 1957 roku. Był to składnik estrogenowy w pierwszej pigułce antykoncepcyjnej. W 1969 roku mestranol został zastąpiony etynyloestradiolem w większości tabletek antykoncepcyjnych, chociaż mestranol jest nadal stosowany w kilku tabletkach antykoncepcyjnych nawet dzisiaj. Mestranol pozostaje dostępny tylko w kilku krajach, w tym w Stanach Zjednoczonych , Wielkiej Brytanii , Japonii i Chile .
Zastosowania medyczne
Mestranol był stosowany jako składnik estrogenowy w wielu pierwszych doustnych środkach antykoncepcyjnych , takich jak mestranol/noretynodrel (nazwa handlowa Enovid ) i mestranol/noretysteron (nazwy handlowe Ortho-Novum , Norinyl ) i jest nadal w użyciu. Oprócz stosowania jako doustny środek antykoncepcyjny, mestranol był stosowany jako składnik hormonalnej terapii menopauzalnej w leczeniu objawów menopauzy .
Skutki uboczne
Farmakologia
Mestranol jest biologicznie nieaktywnym prolekiem etynyloestradiolu, do którego jest demetylowany w wątrobie (poprzez O-dealkilację) z wydajnością konwersji 70% (50 μg mestranolu jest farmakokinetycznie biorównoważny z 35 μg etynyloestradiolu). Stwierdzono, że posiada 0,1 do 2,3% względnego powinowactwa wiązania estradiolu ( 100%) do receptora estrogenowego , w porównaniu z 75 do 190% dla etynyloestradiolu .
okres półtrwania mestranolu w fazie eliminacji wynosi 50 minut. Okres półtrwania w fazie eliminacji aktywnej postaci mestranolu, etynyloestradiolu, wynosi od 7 do 36 godzin.
Skuteczne hamujące owulację dawki mestranolu badano u kobiet. Donoszono, że jest około 98% skuteczny w hamowaniu owulacji w dawce 75 lub 80 μg / dzień. W innym badaniu wskaźnik owulacji wynosił 15,4% przy dawce 50 μg/dzień, 5,7% przy dawce 80 μg/dzień i 1,1% przy dawce 100 μg/dzień.
| Estrogen | Inne nazwy | RBA (% ) | REP (%) b | |||
|---|---|---|---|---|---|---|
| ostry dyżur | ERA | ERβ | ||||
| estradiol | E2 | 100 | 100 | 100 | ||
| 3-siarczan estradiolu | E2S; E2-3S | ? | 0,02 | 0,04 | ||
| 3-glukuronid estradiolu | E2-3G | ? | 0,02 | 0,09 | ||
| 17β-glukuronid estradiolu | E2-17G | ? | 0,002 | 0,0002 | ||
| Benzoesan estradiolu | EB; 3-benzoesan estradiolu | 10 | 1.1 | 0,52 | ||
| 17β-octan estradiolu | E2-17A | 31–45 | 24 | ? | ||
| Dioctan estradiolu | EDA; 3,17β-dioctan estradiolu | ? | 0,79 | ? | ||
| Propionian estradiolu | PE; 17β-propionian estradiolu | 19–26 | 2.6 | ? | ||
| walerianian estradiolu | EV; 17β-walerianian estradiolu | 2–11 | 0,04–21 | ? | ||
| Cypionian estradiolu | WE; 17β-cypionian estradiolu | ? C | 4.0 | ? | ||
| Palmitynian estradiolu | 17β-palmitynian estradiolu | 0 | ? | ? | ||
| Stearynian estradiolu | 17β-stearynian estradiolu | 0 | ? | ? | ||
| estron | E1; 17-ketoestradiol | 11 | 5,3–38 | 14 | ||
| Siarczan estronu | E1S; 3-siarczan estronu | 2 | 0,004 | 0,002 | ||
| Glukuronid estronu | E1G; 3-glukuronid estronu | ? | <0,001 | 0,0006 | ||
| etynyloestradiol | EE; 17α-Etynyloestradiol | 100 | 17–150 | 129 | ||
| Mestranol | EE eter 3-metylowy | 1 | 1,3–8,2 | 0,16 | ||
| Quinestrol | EE eter 3-cyklopentylowy | ? | 0,37 | ? | ||
| Przypisy: a = Względne powinowactwo wiązania (RBA) określono poprzez wypieranie in vitro znakowanego estradiolu z receptorów estrogenowych (ER), ogólnie cytozolu macicy gryzoni . Estry estrogenów są zmiennie hydrolizowane do estrogenów w tych układach (krótsza długość łańcucha estrowego -> większa szybkość hydrolizy), a RBA ER estrów silnie spadają, gdy zapobiega się hydrolizie. B = Względne siły działania estrogenów (REP) obliczono na podstawie połowy maksymalnych skutecznych stężeń (EC50 ) , które określono za pomocą testów wytwarzania in vitro β-galaktozydazy (β-gal) i białka zielonej fluorescencji (GFP) w drożdżach wykazujących ekspresję ludzkiego ERα i ludzkiego ERβ . Zarówno komórki ssaków , jak i drożdże mają zdolność hydrolizy estrów estrogenów. c = Powinowactwa cypionianu estradiolu dla ER są podobne do tych dla walerianianu estradiolu i benzoesanu estradiolu ( rysunek ). Źródła: Zobacz stronę szablonu. | ||||||
| Mieszanina | Dawkowanie do określonych zastosowań (zwykle mg) | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ETD | EPD | MSD | MSD | OID | TSD | ||
| Estradiol (niemikronowy) | 30 | ≥120–300 | 120 | 6 | - | - | |
| Estradiol (mikronizowany) | 6–12 | 60–80 | 14–42 | 1–2 | >5 | >8 | |
| walerianian estradiolu | 6–12 | 60–80 | 14–42 | 1–2 | - | >8 | |
| Benzoesan estradiolu | - | 60–140 | - | - | - | - | |
| Estriol | ≥20 | 120–150 | 28–126 | 1–6 | >5 | - | |
| Bursztynian estriolu | - | 140-150 | 28–126 | 2–6 | - | - | |
| Siarczan estronu | 12 | 60 | 42 | 2 | - | - | |
| Skoniugowane estrogeny | 5-12 | 60–80 | 8,4–25 | 0,625–1,25 | >3,75 | 7,5 | |
| etynyloestradiol | 200 μg | 1–2 | 280 μg | 20–40 μg | 100 μg | 100 μg | |
| Mestranol | 300 μg | 1,5–3,0 | 300–600 μg | 25–30 μg | >80 μg | - | |
| Quinestrol | 300 μg | 2–4 | 500 μg | 25–50 μg | - | - | |
| metyloestradiol | - | 2 | - | - | - | - | |
| dietylostilbestrol | 2.5 | 20–30 | 11 | 0,5–2,0 | >5 | 3 | |
| dipropionian DES | - | 15–30 | - | - | - | - | |
| Dienestrol | 5 | 30–40 | 42 | 0,5–4,0 | - | - | |
| Dioctan dienestrolu | 3–5 | 30–60 | - | - | - | - | |
| heksestrol | - | 70–110 | - | - | - | - | |
| Chlorotrianizen | - | >100 | - | - | >48 | - | |
| metalenestryl | - | 400 | - | - | - | - | |
|
Źródła i przypisy:
|
|||||||
Chemia
3 -metylowy etynyloestradiolu (EEME) lub jako 17α-etynylo-3-metoksyestra-1,3,5(10)-trien-17β-ol, jest syntetycznym sterydem estranu i pochodną estradiolu . Jest to w szczególności pochodna etynyloestradiolu (17α-etynyloestradiolu) z eterem metylowym w pozycji C3.
Historia
W kwietniu 1956 r. w Puerto Rico zbadano noretynodrel w pierwszym zakrojonym na szeroką skalę badaniu klinicznym progestagenu jako doustnego środka antykoncepcyjnego. Proces został przeprowadzony w Puerto Rico ze względu na wysoki wskaźnik urodzeń w tym kraju i obawy o naganę moralną w Stanach Zjednoczonych. Na początku badań odkryto, że początkowa synteza chemiczna noretynodrel został zanieczyszczony niewielką ilością (1–2%) eteru 3-metylowego etynyloestradiolu (noretynodrel został zsyntetyzowany z etynyloestradiolu). Kiedy to zanieczyszczenie zostało usunięte, wystąpiły wyższe wskaźniki krwawień międzymiesiączkowych . W rezultacie mestranol w tym samym roku (1956) został opracowany i nieoczekiwanie zidentyfikowany jako bardzo silny syntetyczny estrogen (i ostatecznie jako prolek etynyloestradiolu), nadano mu nazwę i dodano z powrotem do preparatu. Doprowadziło to do Enovid firmy GD Searle & Company , pierwszego doustnego środka antykoncepcyjnego i kombinacji 9,85 mg noretynodrelu i 150 μg mestranolu na tabletkę.
Około 1969 roku mestranol został zastąpiony etynyloestradiolem w większości złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych z powodu powszechnej paniki związanej z niedawno odkrytym zwiększonym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej podczas stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających estrogen. Uzasadnieniem było to, że etynyloestradiol był w przybliżeniu dwa razy silniejszy wagowo niż mestranol, a zatem dawkę można było zmniejszyć o połowę, co, jak sądzono, mogłoby skutkować mniejszą częstością występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Nigdy nie oceniono, czy faktycznie spowodowało to mniejszą częstość występowania żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.
Społeczeństwo i kultura
Nazwy ogólne
Mestranol to ogólna nazwa leku i jego INN , USAN , USP , BAN , DCF i JAN , podczas gdy mestranolo to jego DCIT .
Nazwy marek
Mestranol był sprzedawany pod różnymi markami, głównie lub wyłącznie w połączeniu z progestagenami, w tym między innymi Devocin, Enavid, Enovid, Femigen, Mestranol, Norbiogest, Ortho-Novin, Ortho-Novum, Ovastol i Tranel. Obecnie nadal jest sprzedawany w połączeniu z progestagenami pod markami takimi jak Lutedion, Necon, Norinyl, Ortho-Novum i Sophia.
Dostępność
Mestranol pozostaje dostępny tylko w Stanach Zjednoczonych , Wielkiej Brytanii , Japonii i Chile . Jest sprzedawany wyłącznie w połączeniu z progestagenami , takimi jak noretysteron .
Badania
Mestranol był badany jako męski środek antykoncepcyjny i okazał się bardzo skuteczny. W dawce 0,45 mg/dobę hamował gonadotropin , zmniejszał liczbę plemników do zera w ciągu 4 do 6 tygodni oraz zmniejszał libido , erekcję i rozmiar jąder . Ginekomastia wystąpiła u wszystkich mężczyzn. Odkrycia te przyczyniły się do wniosku, że estrogeny byłyby niedopuszczalne jako środki antykoncepcyjne dla mężczyzn.
Obecność środowiskowa
W 2021 r. mestranol był jednym z 12 związków zidentyfikowanych w próbkach osadów pobranych z 12 oczyszczalni ścieków w Kalifornii , które zostały wspólnie powiązane z aktywnością estrogenową in vitro .