Irosustat
 | |
| Dane kliniczne | |
|---|---|
| Inne nazwy | orystusan; STX-64; 667-Coumate; BN-83495; STX-64PC |
Drogi podania |
Ustami |
| Dane farmakokinetyczne | |
| Okres półtrwania w fazie eliminacji | 24 godziny |
| Identyfikatory | |
| |
| Numer CAS | |
| Identyfikator klienta PubChem | |
| Bank Leków | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| Pulpit nawigacyjny CompTox ( EPA ) | |
| Dane chemiczne i fizyczne | |
| Formuła | C14H15NO5S _ _ _ _ _ _ _ |
| Masa cząsteczkowa | 309,34 g·mol -1 |
| Model 3D ( JSmol ) | |
| |
| |
Irosustat ( INN , USAN ; rozwojowe nazwy kodowe STX-64 , 667-coumate , BN-83495 ; znany również jako oristusane ) jest aktywnym po podaniu doustnym , nieodwracalnym , niesteroidowym inhibitorem sulfatazy steroidowej ( STS) i członkiem klasy estrów arylosulfaminianu leki opracowywane przez Sterix Ltd i Ipsen do leczenia nowotworów wrażliwych na hormony, takich jak rak piersi , raka prostaty i raka endometrium , ale nie został jeszcze wprowadzony do obrotu. Lek został po raz pierwszy zaprojektowany i zsyntetyzowany w grupie profesora Barry'ego VL Pottera na Wydziale Farmacji i Farmakologii Uniwersytetu w Bath , we współpracy z profesorem Michaelem J. Reedem z Imperial College w Londynie, a jego początkowy rozwój został podjęty w ramach uniwersyteckiego spinu poza firmą Sterix Ltd i nadzorowana przez Cancer Research UK ( CRUK ). Wyniki pierwszego w swojej klasie badania klinicznego w raku piersi inhibitora STS u ludzi zostały opublikowane w 2006 r., a także doniesiono o badaniach optymalizacji dawki i dalszych danych klinicznych.
Mechanizm akcji
Hamując STS, irosustat zapobiega przekształcaniu nieaktywnych hormonalnie siarczanów steroidów , takich jak siarczan DHEA (DHEA-S) i siarczan estronu (E1S), w ich odpowiednie aktywne formy, DHEA i estron (które z kolei mogą zostać przekształcone w silniejsze androgeny) i estrogeny ).
Określono rentgenowską strukturę krystaliczną leku związanego z CAII.
Farmakokinetyka
Pomimo tego, że Irosustat ulega szybkiemu rozkładowi w osoczu ex vivo , in vivo zapobiega temu procesowi przez jego sekwestrację prawie całkowicie w czerwonych krwinkach po podaniu doustnym, będąc związanym z anhydrazą węglanową II (CA II), podobnie jak jej macierzysty ester steroidowy sulfaminianu E2MATE , a tym samym unikając pierwszego przejścia metabolizm.
Rozwój kliniczny
W 2004 roku firma Sterix Ltd została przejęta przez firmę Ipsen, a rozwój Irosustat był kontynuowany dzięki formalnym partnerstwom naukowo-przemysłowym firmy Ipsen z University of Bath i Imperial College. Lek dotarł do badań klinicznych II fazy u kobiet z hormonozależnym rakiem piersi i rakiem endometrium przed przerwaniem jego początkowego rozwoju przez firmę Ipsen jako monoterapii raka endometrium u kobiet z zaawansowanym/przerzutowym lub nawrotowym rakiem endometrium z dodatnim receptorem estrogenowym po analiza daremności danych próbnych. Wyniki opublikowane w 2017 r. wykazały aktywność kliniczną i dobry profil bezpieczeństwa Irosustat, przy czym 36% pacjentów przyjmujących Irosustat żyje bez progresji po 6 miesiącach; 11% wykazało odpowiedzi i odnotowano bardziej stabilną chorobę (47%) w porównaniu z obecną terapią (32%), progestagen octan megestrolu (MAMA). Jednak ogólnie nie było statystycznie istotnych różnic między Irosustatem a obecnym standardem leczenia MA w zakresie odpowiedzi i współczynników przeżycia. Osiągnął również fazę I próby w USA na raka prostaty, będąc bezpiecznym i dobrze tolerowanym przez mężczyzn z rakiem prostaty opornym na kastrację i trwającą terapią deprywacji androgenów. Farmakodynamiczny dowód słuszności koncepcji został wykazany w przypadku, gdy Irosustat powodował prawie całkowite zahamowanie MTM po podaniu trzech dawek, a u wszystkich pacjentów wystąpiło zauważalne zahamowanie parametrów endokrynologicznych. Rozwój Irosustatu był kontynuowany w badaniach klinicznych nadzorowanych przez CRUK, mających na celu zbadanie jego aktywności we wczesnym raku piersi (badanie IPET), a także w połączeniu z inhibitorem aromatazy (AI) (badanie IRIS). W wieloośrodkowym badaniu IRIS, otwartym badaniu klinicznym fazy II, zbadano wartość kliniczną dodania inhibitora STS do AI pierwszego rzutu u pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi i włączonych kobiet po menopauzie z ER+ miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami raka piersi, u których odniosła korzyść z AI pierwszego rzutu, ale później nastąpiła progresja. Badanie IPET było przedoperacyjnym badaniem okna możliwości, oceniającym Irosustat po raz pierwszy we wczesnym raku piersi ER+ i rekrutującym kobiety po menopauzie z nieleczoną wczesną chorobą. Co ważne, dane te są pierwszymi, które wykazują aktywność kliniczną Irosustatu we wczesnym raku piersi, aczkolwiek w małej populacji pacjentów. Wyniki obu badań zostały opublikowane w 2017 r., pokazując dowody na korzyści kliniczne i wspierając naukową koncepcję hamowania STS. Obecnie wymagane są większe badania. Irosustat był również oceniany jako terapia skojarzona z podawaniem doustnym inhibitor kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu do leczenia pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca . Rozwój kliniczny trwa, a obecny stan został zweryfikowany w 2018 roku.
Podawanie irosustatu w dawce 5 mg/dobę kobietom z rakiem piersi przez 5 dni zahamowało aktywność MTM o 98 do 99% w tkance guza piersi i znacząco obniżyło poziomy estronu w surowicy (o 76%), estradiolu (o 39%), DHEA (o o 41%), androstenodiolu (o 70%), androstendionu (o 62%) i testosteronu (o 30%), podczas gdy poziom DHEA-S i E1S nieznacznie wzrósł (odpowiednio o 1,1% i 7,4%).
Badania na zwierzętach
Co ważne, wykazano, że doustne leczenie Irosustatem łagodzi objawy choroby Alzheimera w modelu mysim, co wskazuje, że lek przenika przez barierę krew-mózg . Inhibitory STS mogłyby zatem potencjalnie znaleźć zastosowanie w leczeniu starzenia się i chorób z nim związanych. [ potrzebne źródło ]
Zobacz też
u pacjentów.