Leki miejscowe

„Topowe” przekierowuje tutaj. W przypadku innych zastosowań zobacz Miejscowe (ujednoznacznienie) .
Lekarz stosuje krople do nosa.
Zaszczepianie leków do oczu

Miejscowy lek to lek , który jest stosowany w określonym miejscu na lub w ciele. Najczęściej leki miejscowe oznaczają stosowanie na powierzchnie ciała , takie jak skóra lub błony śluzowe, w celu leczenia dolegliwości za pomocą szerokiej gamy klas, w tym kremów , pianek , żeli , balsamów i maści. Wiele leków miejscowych jest stosowanych na skórę, co oznacza, że ​​są one stosowane bezpośrednio na skórę. Miejscowe leki mogą być również wziewne , takie jak leki na astmę lub stosowane na powierzchnię tkanek innych niż skóra, takie jak krople do oczu stosowane na spojówkę lub krople do uszu umieszczane w uchu lub leki stosowane na powierzchnię zęba . Słowo aktualne pochodzi od greckiego τοπικός topikos , „miejsca”.

Uzasadnienie

Miejscowe dostarczanie leków to droga podawania leków przez skórę w celu uzyskania miejscowych efektów terapeutycznych. Ponieważ skóra jest jednym z największych i najbardziej powierzchownych organów w ludzkim ciele, farmaceuci wykorzystują ją do dostarczania różnych leków. Ten system zwykle zapewnia miejscowy wpływ na określone pozycje ciała. W czasach starożytnych ludzie używali ziół do nakładania ran na rany w celu złagodzenia stanu zapalnego lub jako środek przeciwbólowy. Stosowanie leku miejscowego system dostarczania jest teraz znacznie szerszy, od rzucania palenia po cele kosmetyczne. Obecnie istnieje wiele postaci dawkowania , które można stosować miejscowo, w tym kremy , maści , balsamy , plastry , proszek do opylania i wiele innych. [ potrzebne źródło ] Ten system dostarczania leków ma wiele zalet - unikanie metabolizmu pierwszego przejścia , który może zwiększyć jego biodostępność , będąc wygodnym i łatwym do zastosowania na dużym obszarze, łatwym do przerwania leczenia i unikania podrażnień żołądkowo-jelitowych. Wszystko to może zwiększyć zgodność pacjenta. System ten ma jednak kilka wad – może powodować podrażnienia skóry i objawy takie jak wysypka i swędzenie . Ponadto skórę mogą przechodzić tylko małe cząsteczki , co ogranicza wybór leków . Od skóry jest głównym ośrodkiem miejscowego systemu dostarczania leku, jego warunki determinują szybkość penetracji skóry, prowadząc do wpływu na farmakokinetykę leku . Należy wziąć pod uwagę temperaturę , wartość pH i suchość skóry . Na rynku dostępnych jest kilka nowatorskich leków do stosowania miejscowego, które mogą maksymalnie wykorzystać system.

Ten zlokalizowany system zapewnia miejscowe efekty terapeutyczne poprzez skórę , oczy , nos i pochwę w celu leczenia [choroby]. Najczęstszym zastosowaniem jest miejscowe z infekcjami skóry . Produkty dermatologiczne mają różne formuły i różne konsystencje, chociaż najpopularniejszymi produktami do stosowania na skórę są półstałe postacie dawkowania do leczenia miejscowego.

Metalowe pudełko na maść Cruz Roja z Meksyku (początek XX wieku) ze stałej kolekcji Museo del Objeto del Objeto .

Czynnik wpływający na miejscowe wchłanianie leku

Miejscowe wchłanianie leku zależy od dwóch głównych czynników – właściwości biologicznych i fizykochemicznych.

Pierwszy czynnik dotyczy wpływu struktury ciała na narkotyki . Na degradację leków może mieć wpływ miejsce aplikacji. Niektóre badania wykazały różne wzorce wchłaniania przezskórnego . Oprócz miejsca wpływ na wchłanianie ma również wiek, gdyż wraz z wiekiem zmienia się struktura skóry. Obniżony kolagen i poszerzone sieci naczyń włosowatych pojawiają się wraz z wiekiem. Cechy te wpływają na efektywność wchłaniania zarówno substancji hydrofilowych, jak i lipofilowych do warstwy rogowej pod powierzchnią skóry. [ potrzebne źródło ] Na integralność powierzchni skóry może również wpływać przepuszczalność leków, takich jak gęstość mieszków włosowych , gruczołów potowych lub rozpadających się w wyniku zapalenia lub odwodnienia .

Drugi czynnik dotyczy metabolizmu leków na skórze . Kiedy lek przezskórny jest nakładany na skórę , będzie stopniowo wchłaniany przez skórę . Zwykle, gdy leki zostaną wchłonięte, będą one metabolizowane przez różne enzymy w naszym organizmie, a ich ilość będzie mniejsza. Dokładna ilość dostarczona do docelowego miejsca działania decyduje o sile i biodostępności leków. Jeśli stężenie jest zbyt niski, efekt terapeutyczny jest utrudniony; jeśli stężenie jest zbyt wysokie, toksyczność leku może spowodować skutki uboczne, a nawet zaszkodzić naszemu organizmowi. W przypadku miejscowego sposobu podawania leków degradacja leków w skórze jest bardzo niska w porównaniu z wątrobą . Metabolizm leków odbywa się głównie za pośrednictwem enzymu metabolicznego cytochromu P450 , który nie jest aktywny w skórze. Leki przez CYP450 mogą następnie utrzymywać wysokie stężenie po nałożeniu na skórę. Pomimo działania enzymu CYP450 współczynnik podziału (K) określa działanie leków miejscowych. Zdolność cząstek leku do przechodzenia przez warstwę skóry również wpływa na wchłanianie leków. W przypadku działania przezskórnego leki o wyższej wartości K są trudniejsze do usunięcia z warstwy lipidowej komórek skóry . Uwięzione cząsteczki nie mogą wtedy przeniknąć do skóry. Zmniejsza to skuteczność leków przezskórnych. Leki celują w komórki pod skórą lub muszą przedostać się do naczyń włosowatych , aby wywrzeć swoje działanie. Tymczasem wielkość cząstek wpływa na ten proces transdermalny. Im mniejsze cząsteczki leku, tym większa szybkość penetracji. Biegunowość leków może również wpływać na tę szybkość dyfuzji. Jeśli lek wykazuje niższy stopień jonizacji, jest mniej polarny. Dlatego może mieć szybsze tempo wchłaniania.

Efekt lokalny a systemowy

W definicji miejscowej drogi podawania stwierdza się czasami, że zarówno miejsce podania, jak i jego efekt farmakodynamiczny są lokalne.

Na skórę nakłada się plaster transdermalny, który dostarcza lek. Plaster opatrzony jest datą i godziną podania oraz inicjałami administratora.

W innych przypadkach miejscowe definiuje się jako stosowane na zlokalizowany obszar ciała lub na powierzchnię części ciała, niezależnie od lokalizacji efektu. Zgodnie z tą definicją, podawanie miejscowe obejmuje również przezskórne , w którym substancja jest podawana na skórę, ale jest wchłaniana do organizmu, aby osiągnąć układową dystrybucję. Takie leki są na ogół hydrofobowymi substancjami chemicznymi, takimi jak hormony steroidowe . Konkretne typy obejmują plastry przezskórne które stały się popularnym sposobem podawania niektórych leków antykoncepcyjnych , hormonalnej terapii zastępczej i zapobiegania chorobie lokomocyjnej . Przykładem antybiotyku , który można stosować miejscowo, jest chloramfenikol .

droga podania, jeśli jest zdefiniowana ściśle jako działająca miejscowo, może również obejmować podawanie dojelitowe leków słabo wchłanianych przez przewód pokarmowy . Jednym ze słabo wchłanialnych antybiotyków jest wankomycyna , która jest zalecana doustnie w leczeniu ciężkiego zapalenia jelita grubego wywołanego przez Clostridium difficile .

Wybór receptury bazowej

Siła działania leku często zmienia się wraz z jego podstawą. Na przykład niektóre sterydy do stosowania miejscowego zostaną sklasyfikowane o jedną lub dwie moce wyżej po przejściu z kremu na maść. Z reguły podstawa maści jest bardziej okluzyjna i szybciej wprowadzi lek w skórę niż baza roztworu lub kremu.

Producent każdego produktu do stosowania miejscowego ma całkowitą kontrolę nad zawartością bazy leku. Chociaż zawiera te same składniki aktywne, krem ​​jednego producenta może być bardziej kwaśny niż inny, co może powodować podrażnienie skóry lub zmienić szybkość wchłaniania. Na przykład preparat dopochwowy mikonazolu może podrażniać skórę mniej niż preparat kremu mikonazolu do grzybicy stóp. Te różnice mogą czasami skutkować różnymi wynikami klinicznymi , mimo że składnik aktywny jest ten sam. Nie istnieje żadne porównawcze oznaczenie mocy, które zapewniałoby równą skuteczność różnych marek sterydów do stosowania miejscowego (procent oleju w porównaniu z wodą dramatycznie wpływa na siłę działania sterydów do stosowania miejscowego). Badania potwierdziły, że moc niektórych miejscowych produktów steroidowych może się różnić w zależności od producenta lub marki. Przykładem tego jest markowy ​​Valisone i krem ​​Kenalog , które w badaniach klinicznych wykazały znacznie lepsze działanie zwężające naczynia krwionośne niż niektóre formy tego leku wytwarzane przez lek generyczny producenci. Jednak w przypadku prostej bazy, takiej jak maść, powszechne są znacznie mniejsze różnice między producentami.

W dermatologii podstawa miejscowego leku jest często równie ważna jak sam lek. Niezwykle ważne jest, aby przed nałożeniem na skórę otrzymać lek we właściwej bazie. Farmaceuta nie powinien zastępować kremu maścią i odwrotnie, ponieważ siła działania leku może się zmieniać. Niektórzy lekarze stosują gęstą maść, aby zastąpić wodoodporną barierę skóry objętej stanem zapalnym w leczeniu egzemy, a krem ​​może nie spełniać tego samego celu klinicznego.

preparaty

Istnieje wiele ogólnych klas, bez wyraźnej linii podziału między podobnymi sformułowaniami. W rezultacie to, co dział marketingu producenta zdecyduje się umieścić na etykiecie leku do stosowania miejscowego, może być zupełnie inne niż to, co normalnie nazwałby formularz.

Krem

Krem jest emulsją oleju i wody w mniej więcej równych proporcjach . Wnika w zewnętrzną warstwę warstwy rogowej naskórka. Krem jest gęstszy niż balsam i zachowuje swój kształt po wyjęciu z pojemnika. Ma tendencję do umiarkowanego nawilżania. W przypadku produktów steroidowych do stosowania miejscowego powszechne są emulsje typu olej w wodzie. Kremy niosą ze sobą znaczne ryzyko uczulenia immunologicznego ze względu na konserwanty i mają wysoki wskaźnik akceptacji przez pacjentów. Istnieje duże zróżnicowanie składników, składu, pH i tolerancji wśród marek generycznych.

Piana

Piana może być widoczna w przypadku miejscowego steroidu sprzedawanego na skórę głowy. [ potrzebne źródło ]

Żel

Żele są gęstsze niż płyny. Żele są często półstałymi emulsjami i czasami wykorzystują alkohol jako rozpuszczalnik dla składnika aktywnego; niektóre żele upłynniają się w temperaturze ciała. Żel jest zwykle celulozą ciętą alkoholem lub acetonem. Żele są zwykle samoschnące, mają zwykle bardzo różne składniki w zależności od marki i niosą ze sobą znaczne ryzyko wywołania nadwrażliwości z powodu substancji zapachowych i konserwantów. Żel jest przydatny w przypadku obszarów owłosionych i fałd ciała. Podczas aplikacji żelu należy unikać pęknięć skóry, ze względu na piekące działanie bazy alkoholowej. Żel cieszy się dużym uznaniem ze względu na swoją kosmetyczną elegancję.

Płyn kosmetyczny

Tubka kremu do opalania z faktorem 15.

Płyny są podobne do roztworu, ale są grubsze i mają bardziej zmiękczający charakter niż roztwór. Zwykle są to olej zmieszany z wodą i najczęściej mają mniej alkoholu niż roztwór. Balsamy mogą wysuszać, jeśli zawierają dużą ilość alkoholu.

Maść

Metalowe pudełko na maść Cruz Roja z Meksyku (początek XX wieku) ze stałej kolekcji Museo del Objeto del Objeto .

Maść to jednorodny, lepki, półstały preparat, najczęściej tłusty, gęsty olej (olej 80% - woda 20%) o dużej lepkości, przeznaczony do stosowania zewnętrznego na skórę lub błony śluzowe . Maści mają liczbę wodną , ​​która określa maksymalną ilość wody, jaką mogą zawierać. Stosuje się je jako emolienty lub do nakładania składników aktywnych na skórę w celach ochronnych, terapeutycznych lub profilaktycznych oraz tam, gdzie pożądany jest stopień okluzji.

Maści stosuje się miejscowo na różne powierzchnie ciała. Należą do nich skóra i błony śluzowe oka ( maść do oczu ), klatki piersiowej , sromu , odbytu i nosa . Maść może być lecznicza lub nie.

Maści są zwykle bardzo nawilżające i dobre dla suchej skóry. Mają niskie ryzyko uczulenia ze względu na niewielką ilość składników poza olejem bazowym lub tłuszczem oraz niskie ryzyko podrażnień. Zazwyczaj istnieje niewielka zmienność między markami leków. Często są nielubiane przez pacjentów ze względu na tłustość.

Nośnik maści jest znany jako podstawa maści . Wybór podłoża zależy od wskazania klinicznego do stosowania maści. Różne rodzaje baz maści to:

Leki są rozproszone w podłożu i rozdzielane po wniknięciu do żywych komórek skóry.

Liczba wodna maści to maksymalna ilość wody, jaką może zawierać 100 g bazy w temperaturze 20°C.

Maści są formułowane przy użyciu hydrofobowych, hydrofilowych lub emulgujących wodę podstaw, aby zapewnić preparaty, które są niemieszalne, mieszalne lub emulgujące z wydzielinami skóry. Mogą one również pochodzić z zasad węglowodorowych (tłuszczowych), absorpcyjnych, usuwalnych z wody lub rozpuszczalnych w wodzie.

Ocena maści: [ potrzebne źródło ]

  1. Zawartość leku
  2. Uwalnianie leku z bazy
  3. Penetracja leku
  4. Konsystencja preparatu
  5. Wchłanianie leku do krwioobiegu
  6. Działanie drażniące

Właściwości wpływające na wybór bazy maści to: [ potrzebne źródło ]

  1. Stabilność
  2. Przenikalność
  3. Właściwość rozpuszczalnika
  4. Działanie drażniące
  5. Łatwość aplikacji i usuwania

Sposoby przygotowania maści:

  • Fuzja : W tej metodzie składniki są topione razem w malejącej kolejności ich temperatur topnienia i mieszane w celu zapewnienia jednorodności. [ potrzebne źródło ]
  • Rozcieranie : W tym drobno rozdrobnionym nierozpuszczalnym leku równomiernie rozprowadza się przez mielenie z niewielką ilością zasady, a następnie rozcieńczanie stopniowo rosnącą ilością zasady. [ potrzebne źródło ]

Pasta

Pasta łączy w sobie trzy składniki – olej, wodę i puder. Jest to maść, w której zawieszony jest proszek.

Proszek

Proszek jest albo samym czystym lekiem (talk w proszku), albo jest zrobiony z leku zmieszanego z nośnikiem, takim jak skrobia kukurydziana lub proszek z kolb kukurydzy (Zeosorb AF - proszek mikonazolu). Może być stosowany miejscowo wziewnie ( kokaina w proszku stosowana w chirurgii nosa).

Wstrząsnąć balsam

Balsam do potrząsania to mieszanka, która z czasem rozdziela się na dwie lub trzy części. Często olej zmieszany z roztworem na bazie wody wymaga przed użyciem wstrząsania do postaci zawiesiny i zawiera instrukcję: „Przed użyciem dobrze wstrząsnąć”. [ potrzebne źródło ]

Solidny

Lek można umieścić w postaci stałej. Przykładami są dezodoranty, antyperspiranty, środki ściągające i środki hemostatyczne. Niektóre substancje stałe topią się, gdy osiągną temperaturę ciała (np. czopki doodbytnicze).

Gąbka

Niektóre metody antykoncepcji opierają się na gąbce jako nośniku płynnego leku. Sok z cytryny zatopiony w gąbce był używany jako prymitywna antykoncepcja w niektórych kulturach.

Taśma

Taśma Cordran jest przykładem miejscowego sterydu stosowanego pod okluzją za pomocą taśmy. To znacznie zwiększa moc i wchłanianie miejscowego steroidu i jest stosowane w leczeniu zapalnych chorób skóry.

Nastój

Nalewka to preparat na skórę o dużej zawartości alkoholu. Zwykle byłby używany jako nośnik leku, jeśli pożądane jest wysuszenie obszaru.

Rozwiązanie miejscowe

Roztwory do stosowania miejscowego mogą być sprzedawane jako krople, płyny do płukania lub spraye, mają na ogół niską lepkość i często zawierają alkohol lub wodę w bazie. Są to zwykle proszek rozpuszczony w alkoholu, wodzie, a czasem w oleju; chociaż roztwór, który wykorzystuje alkohol jako składnik podstawowy, jak w przypadku sterydów do stosowania miejscowego, może powodować wysuszanie skóry. [ potrzebna strona ] Istnieją znaczne różnice między markami, a niektóre roztwory mogą powodować podrażnienia, w zależności od konserwantów i substancji zapachowych użytych w bazie.

Poniżej podano kilka przykładów aktualnych rozwiązań:

  1. Roztwór do stosowania miejscowego octanu glinu: jest bezbarwny, o słabym zapachu kwasu octowego i słodkawym smaku. Stosowany miejscowo jako środek ściągający po rozcieńczeniu z 10-40 częściami wody. Jest stosowany w wielu rodzajach kremów, balsamów i past dermatologicznych. Dla tego preparatu dostępne są dostępne w handlu wstępnie odmierzone i zapakowane tabletki i proszki. [ potrzebne źródło ]
  2. Roztwór do stosowania miejscowego jodu powidonu: Jest to chemiczny kompleks jodu z poliwinylopirolidonem. Środek jest polimerem o średniej masie cząsteczkowej 40 000. Jod powidonu zawiera 10% dostępnego jodu, który jest powoli uwalniany po nałożeniu na skórę. Preparat ten stosuje się miejscowo jako peeling chirurgiczny i niedrażniący roztwór antyseptyczny; jego skuteczność jest bezpośrednio związana z obecnością i uwalnianiem jodu z kompleksu. Produkt handlowy: betadyny . [ potrzebne źródło ]

System transdermalny

Plastry przezskórne mogą być bardzo precyzyjnym sposobem uwalniania leku w określonym czasie. Przecięcie plastra na pół może wpłynąć na dostarczoną dawkę. Uwalnianie składnika czynnego z systemu transdermalnego (plastra) można kontrolować poprzez dyfuzję przez warstwę przylepną pokrywającą cały plaster, przez dyfuzję przez błonę, która może mieć warstwę klejącą tylko na krawędzi plastra lub uwalnianie leku można kontrolować poprzez uwalnianie z matrycy polimerowej. Przecięcie plastra może spowodować szybkie odwodnienie podstawy leku i wpłynąć na szybkość dyfuzji.

Para

Niektóre leki są stosowane w postaci maści lub żelu i docierają do błony śluzowej poprzez waporyzację. Przykładami są miejscowe leki zmniejszające przekrwienie błony śluzowej nosa i sól zapachowa.

Miejscowy system klasyfikacji leków (TCS)

Graficzne streszczenie systemu klasyfikacji leków miejscowych

System klasyfikacji leków miejscowych (TCS) jest proponowany przez FDA . Został zaprojektowany na podstawie systemu klasyfikacji biofarmaceutycznej (BCS) dla doustnych leków stałych o natychmiastowym uwalnianiu, który od dziesięcioleci cieszy się dużym powodzeniem. Do oceny są 3 aspekty i łącznie 4 klasy. Te 3 aspekty obejmują jakość (Q1), ilość (Q2) i podobieństwo in vitro (IVR) (Q3).

Zalety miejscowych systemów dostarczania leków

We wczesnych latach siedemdziesiątych Alza Corporation , za pośrednictwem swojego założyciela Alejandro Zaffaroniego , złożyła pierwsze patenty w USA opisujące przezskórne systemy dostarczania skopolaminy , nitrogliceryny i nikotyny . Ludzie odkryli, że stosowanie leków na powierzchnie ciała jest korzystne w wielu aspektach. Leki na skórę mogą dawać szybszy początek i miejscowy wpływ na nasz organizm, ponieważ krem ​​powierzchniowy może ominąć metabolizm pierwszego przejścia, taki jak metabolizm wątrobowy i jelitowy. Oprócz wchłaniania, leki na skórę skutecznie zapobiegają ograniczeniom podawania doustnego, takim jak nudności i wymioty oraz kiepski sprzęt z powodu niesmacznego smaku leków. Miejscowe stosowanie to dla pacjentów łatwy sposób radzenia sobie z infekcjami skóry w bezbolesny i nieinwazyjny sposób. Z punktu widzenia pacjenta podawanie leków na skórę zapewnia również stabilne dawkowanie we krwi, tak aby uzyskać optymalną biodostępność i efekt terapeutyczny . W przypadku przedawkowania lub niepożądanych skutków ubocznych pacjenci mogą szybko zdjąć lub wypłukać leki, aby wyeliminować toksyczność , po prostu usuwając plaster, aby zatrzymać dostarczanie leków. [ potrzebne źródło ]

Wady miejscowych systemów dostarczania leków

Miejsce przyklejenia plastrów na leki miejscowe może ulec podrażnieniu i pojawieniu się wysypki oraz swędzeniu. Dlatego zaleca się, aby niektóre leki miejscowe, w tym plastry nikotynowe do rzucania palenia, zmieniały miejsce przy każdym zastosowaniu, aby uniknąć ciągłego podrażnienia skóry. Ponadto, ponieważ lek musi przenikać przez skórę, niektóre leki mogą nie być w stanie przejść przez skórę. Niektóre leki są wtedy „marnowane”, a biodostępność leku będzie się zmniejszać.

Wyzwania związane z projektowaniem postaci dawkowania do stosowania miejscowego

Penetracja przez skórę jest głównym wyzwaniem dla każdej postaci dawkowania do stosowania miejscowego. Lek musi przeniknąć przez skórę, aby dostać się do organizmu, aby zastosować swoją funkcję. Lek podlega pierwszemu prawu dyfuzji Ficka. Jedną z najczęstszych wersji pierwszego prawa dyfuzji Ficka jest:

Gdzie

Dla D jest opisane równaniem Stokesa-Einsteina . Równanie to:

Gdzie

Zakładając, że gradient stężeń jest stały dla wszystkich nowo zastosowanych leków miejscowych, a temperatura jest stała (normalna temperatura ciała: 37°C), lepkość i promień leku określają strumień dyfuzji. Im wyższa lepkość lub im większy promień leku, tym mniejszy jest strumień dyfuzji leku.

Nowe ulepszenia

Twórcy leków muszą wziąć pod uwagę wiele czynników przy opracowywaniu nowych preparatów do stosowania miejscowego.

Pierwszym z nich jest efekt pojazdu . Medium do przenoszenia leków miejscowych może wpływać na penetrację składnika aktywnego leku i skuteczność . Na przykład, ten nośnik może mieć działanie chłodzące, wysuszające, zmiękczające lub ochronne, aby dostosować się do wymaganych warunków miejsca aplikacji, takich jak nakładanie żelu lub balsamu na obszary owłosione. Tymczasem naukowcy muszą dopasować rodzaj preparatu do rodzaju zmian. Na przykład muszą unikać tłustych maści w przypadku ostrego płaczliwego zapalenia skóry . Chemicy muszą również wziąć pod uwagę podrażnienia lub uczulenia , aby upewnić się, że aplikacja miejscowa może być stabilna podczas przechowywania i transportu w celu utrzymania jej skuteczności. Innym potencjalnym materiałem jest dyspersja na bazie nanowłókien poprawiająca adhezję składników aktywnych do skóry.

Aby zwiększyć penetrację leku w głąb skóry, naukowcy mają kilka sposobów osiągnięcia swoich celów za pomocą wzmocnienia chemicznego, biochemicznego, fizycznego i przesycenia . Zaawansowana technologia Emulgel to przełom wśród leków przeciwbólowych do stosowania miejscowego. [ potrzebne źródło ] Pomaga żelowi wniknąć głęboko w warstwę skóry, aby wzmocnić dostarczanie diklofenaku do miejsca bólu, aby osiągnąć lepsze efekty terapeutyczne poprzez modyfikację powyższych właściwości.

Zobacz też

Linki zewnętrzne

Pobrano z „ https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Topical_medication&oldid=1127716044 ”