Miejscowe dostarczanie leków

Miejscowe dostarczanie leku (TDD) to droga podawania leku , która umożliwia dostarczanie preparatu do stosowania miejscowego przez skórę po zastosowaniu, a tym samym daje miejscowe działanie w leczeniu chorób skóry, takich jak egzema . Preparaty leków miejscowych można podzielić na kortykosteroidy , antybiotyki , środki antyseptyczne i przeciwgrzybicze . Mechanizm podawania miejscowego obejmuje dyfuzję i metabolizm leków w skórze. Historycznie droga miejscowa była pierwszą drogą podawania leków ludziom w starożytnym Egipcie i Babilonie w 3000 pne. W tych starożytnych miastach na skórę stosowano miejscowe leki, takie jak maści i mikstury . Dostarczanie leków miejscowych musi przechodzić przez wiele warstw skóry i podlegać farmakokinetyce , stąd czynniki takie jak choroby skóry minimalizują biodostępność z leków miejscowych. Szerokie zastosowanie leków miejscowych prowadzi do postępu w miejscowym podawaniu leków. Te postępy są wykorzystywane do usprawnienia dostarczania miejscowych leków do skóry za pomocą środków chemicznych i fizycznych. W przypadku środków chemicznych nośniki, takie jak liposomy i nanotechnologie, są stosowane w celu zwiększenia wchłaniania leków miejscowych. Z drugiej strony środki fizyczne, takie jak mikroigły , to inne podejście do poprawy wchłaniania. Oprócz stosowania nośników, inne czynniki, takie jak pH , lipofilowość i wielkość cząsteczki leku decydują o skuteczności preparatów do stosowania miejscowego.

Historia

Klaudiusz Galenus

W czasach starożytnych ludzka skóra była używana jako warstwa do wyrażania siebie poprzez malowanie na niej produktów kosmetycznych. Używały tych produktów jako ochrony skóry przed słońcem i suchym środowiskiem. Później, w 2000 roku pne, Chińczycy stosowali miejscowe środki zawijane w bandaże w leczeniu chorób skóry. Kontakt między tymi miejscowymi lekami a skórą ma działanie terapeutyczne na skórę. Nowszy rozwój leków miejscowych nastąpił między 130 a 200 rne. Rozwój ten został dokonany przez Klaudiusza Galenusa , grecki lekarz. Najpierw załadował lek ziołowy do zachodniej medycyny i sformułował go w postaci kremu. Niedawno, w latach dwudziestych XX wieku, poczyniono pewne obserwacje podczas stosowania miejscowego na skórę, na przykład w celu określenia jej skutków ogólnoustrojowych . W 1938 roku Zondek skutecznie leczył infekcje układu moczowo-płciowego po zastosowaniu na skórę chloroksylenolu za pomocą środka dezynfekującego w postaci maści. Po kilku latach przeprowadzono obserwacje z różnych eksperymentów. Eksperymenty te doprowadziły do ​​rozwoju toksykologii skóry w połowie lat 70. XX wieku, w tym objawów takich jak podrażnienie, zapalenie skóry i fototoksyczność skóry po zastosowaniu miejscowych leków. Po rozwoju toksykologii powstał również model matematyczny współczynnika dyfuzji skóry sformułowany przez Michaelsa. To sformułowanie sugeruje, w jaki sposób odnoszą się one do rozpuszczalności w wodzie i współczynnika podziału w skórze.

Wchłanianie przez skórę

Warstwy skóry

Warstwy skóry

Największym organem ludzkiego ciała są warstwy skóry, które chronią przed ciałami obcymi. Ludzka skóra zawiera kilka warstw, w tym warstwę podskórną , skórę właściwą , naskórek , warstwę rogową naskórka i przydatki . Każda z tych warstw ma wpływ na wchłanianie leku miejscowego. Kiedy lek do stosowania miejscowego jest nakładany na skórę, musi przejść przez warstwę rogową naskórka , która jest najbardziej zewnętrzną warstwą skóry. Warstwa rogowa naskórka Jego funkcja obejmuje zapobieganie utracie wody w skórze oraz hamowanie przenikania obcych cząsteczek do warstw skóry właściwej. W związku z tym zapobiega również wchłanianiu cząsteczek hydrofilowych do skóry, ponieważ składa się z dwuwarstwowych lipidów. Dzięki tej barierze warstwa rogowa naskórka wpływa na przepuszczalność leków miejscowych. Inna część skóry nazywana jest przydatkami i jest znana jako „skrót” do miejscowego dostarczania leków. Droga skrócona umożliwia cząsteczkom leku najpierw przejście przez warstwy rogowej naskórka przez mieszki włosowe .

Dyfuzja

Gdy leki są stosowane miejscowo na skórę, cząsteczki leku ulegają biernej dyfuzji . Proces ten zachodzi w dół gradientu stężeń , gdy cząsteczki leku przemieszczają się z jednego obszaru do drugiego. Dyfuzja jest opisana równaniem matematycznym. Cząsteczka leku (J), znana jako strumień , reprezentuje wejście cząsteczek leku do stosowania miejscowego przez błonę skórną . Błona skórna jest obszarem (A), przez który przemieszczają się cząsteczki leku stosowanego miejscowo. Grubość błony skórnej jest znana jako (h) w wyrażeniu i określa dyfuzję długość ścieżki. (C) to stężenie substancji dyfundującej przez warstwy skóry, a (D) to współczynnik dyfuzji . Wyrażenie ilustruje transport cząsteczek leku miejscowego przez błonę warstwy rogowej naskórka poprzez dyfuzję .

Wyrażenie dyfuzyjne:

${\ Displaystyle J = ADC / h}$

Mechanizm

Po nałożeniu miejscowego leku na skórę, dyfunduje on do zewnętrznej warstwy skóry, znanej jako warstwa rogowa naskórka . Istnieją trzy drogi przenikania leków przez skórę. Pierwsza trasa prowadzi przez przydatki . Jest znany jako „pierwsze cięcie”, w którym cząsteczki leku zostaną podzielone do gruczołu potowego , aby ominąć barierę warstwy rogowej naskórka . Jeśli cząsteczki leku nie są transportowane przez „pierwsze cięcie”, zwykle pozostają w warstwie rogowej naskórka dwuwarstwowe lipidy, w których cząsteczki leku przemieszczają się drogą przezkomórkową lub parakomórkową do głębszych obszarów skóry, takich jak warstwa podskórna. W przypadku okołokomórkowej oznacza to, że substancje rozpuszczone są transportowane przez połączenie między komórkami. Kiedy miejscowe cząsteczki leku przemieszczają się drogą okołokomórkową, muszą podróżować przez warstwę rogową naskórka , która jest regionem o dużej zawartości tłuszczu, ale między komórkami. Z drugiej strony, miejscowe cząsteczki leku mogą przemieszczać się przez komórki trasa. Ta droga umożliwia transport cząsteczek przez komórkę. transkomórkowa transportuje cząsteczkę leku do dwuwarstwowych komórek lipidowych znajdujących się w warstwie rogowej naskórka . Wewnątrz dwuwarstwowych lipidów w warstwie rogowej naskórka znajduje się środowisko rozpuszczalne w wodzie, a cząsteczki leku będą dyfundować przez te dwuwarstwowe lipidy do głębszych obszarów skóry. Podczas transportu cząsteczek leku do stosowania miejscowego może wiązać się z keratyną , która występuje jako jeden ze składników skóry w warstwie rogowej naskórka .

Metabolizm skóry

Aktywności metabolizmu skóry są powszechnie występujące na powierzchni skóry, przydatkach , warstwie rogowej naskórka i żywym naskórku . Proces ten obejmuje pierwszą fazę hydrolizy , redukcji i utleniania , znaną również jako faza funkcjonalizacji. Jeśli faza pierwsza nie wystarcza do metabolizowania leków, reakcja koniugacji fazy drugiej . Ta faza obejmuje glukuronidację , siarczanowanie i acetylację . Stwierdzono, że aktywność fazy drugiej jest mniejsza niż fazy drugiej w skórze. Jednym z typowych przykładów jest farba do włosów typu aryloaminy, która po zastosowaniu miejscowym ulega metabolizmowi w skórze przez enzym N-acetylotransferazę , w wyniku czego powstaje N-acetylowany metabolit . Te enzymy metaboliczne powodują utratę miejscowej aktywności leku, zmniejszając w ten sposób jego biodostępność . Mogą ostatecznie tworzyć związek nietoksyczny, który dociera do krążenia ogólnoustrojowego i powoduje uszkodzenia warstw skóry. Im dłużej lek do stosowania miejscowego pozostaje w skórze, tym większa jego ilość będzie metabolizowana przez podstawowe enzymy. Aby zmniejszyć ten efekt, lek do stosowania miejscowego musi pozostać na skórze przez krótszy czas. Również pewna ilość miejscowych cząsteczek musi zostać nałożona na skórę i spowodować enzymów metabolicznych .

Czynniki wpływają na wchłanianie miejscowe

Na ilość cząsteczek leku do stosowania miejscowego, które są dostarczane do skóry, mają wpływ wyłącznie właściwości fizykochemiczne leku do stosowania miejscowego. Pierwszym czynnikiem jest masa cząsteczki leku. Im mniejsza masa cząsteczkowa lub wielkość cząstek leku, tym większa szybkość jego dyfuzji i wchłaniania do skóry. Drugim czynnikiem jest lipofilowość cząsteczek leku, ponieważ trzy drogi wchłaniania są dość lipofilowe . Im wyższa lipofilowość , tym łatwiej wchłaniają się cząsteczki leku w porównaniu do hydrofilowe cząsteczki leków. Trzecim parametrem jest pH skóry. PH warstw skóry jest zasadowe, dlatego podstawowe leki miejscowe będą wchłaniane lepiej niż kwaśne leki miejscowe. Czynniki te są niezbędne do określenia przepuszczalności miejscowego podawania leku.

Wzmacniacze przepuszczalności skóry

Układ koloidalny

Układ koloidalny jest jedną z technik stosowanych do miejscowego dostarczania leków do skóry i działa jako środek zwiększający przepuszczalność skóry. Są one znane jako nośniki i można je podzielić na nanocząstki , liposomy i nanoemugel.

liposom

liposom

Liposomy zawierają dwuwarstwę fosfolipidów w kształcie kuli, która może istnieć jako jedna lub więcej dwuwarstw fosfolipidów. Dzięki tej strukturze jego funkcją jest wychwytywanie hydrofilowych lub lipofilowych cząsteczek leku w kulistych dwuwarstwach. Hydrofilowa cząsteczka leku przykleja się do hydrofilowej głowy , ponieważ jest polarna i faworyzuje wodę. Z drugiej strony lipofilowe cząsteczki leku zostaną uwięzione w fosfolipidach ogony dwuwarstwy ze względu na jej lipofilowy charakter. Dzięki tym mechanizmom liposomy zachowują się jak nośniki i przenoszą lipofilowe lub hydrofilowe cząsteczki leku do warstwy rogowej naskórka i uwalniają je do głębszych warstw skóry poprzez interakcję z dwuwarstwowymi lipidami znajdującymi się w warstwie rogowej naskórka . Zastosowanie liposomu jako nośnika zwiększa ogólną przepuszczalność miejscowego leku w skórze, aby dotrzeć do miejsca docelowego. Na przykład lek taki jak amfoterycyna B , jest stosowany w leczeniu zakażeń grzybiczych. Lek jest ładowany do liposomu , a nośnik ten zwiększa penetrację amfoterycyny B w głąb skóry, niezależnie od jej masy cząsteczkowej .

Nanoemulżel

Nanoemulgel to kolejny rodzaj wzmacniacza dostarczania leków miejscowych w głąb skóry. Proces formułowania nanoemulżelu jest wytwarzany przez włączenie nanoemulsji do żelowej . Żele są wykonane z wodnych zasad i pozwalają na szybsze uwalnianie leków poprzez rozpuszczanie . Zastosowanie nanoemulżelu zwiększa podatność pacjenta, ponieważ żel po użyciu jest mniej tłusty niż tradycyjny krem ​​czy maść , dzięki czemu rzadziej dochodzi do podrażnień skóry. Nanoemulgel zwiększa miejscową biodostępność leku poprzez wstawienie substancji lipofilowej cząsteczki leku do kropli oleju w nanoemulżelu i będą przemieszczać się przez warstwy skóry. Dzięki wysokiej szybkości rozpuszczania nanoemulżel wytwarza wysoki gradient stężenia w kierunku skóry, umożliwiając w ten sposób szybkie wchłanianie kropli oleju do warstwy rogowej naskórka . Ponadto środek powierzchniowo czynny wprowadzony do nanoemulżelu ma zdolność przenikania przez dwuwarstwę lipidową poprzez przerwanie wiązania wodorowego między lipidami w skórze, aby jeszcze bardziej zwiększyć jej przepuszczalność. Jeśli chodzi o leczenie, zastosowanie nanoemulżelu jest przeciw komórkom nowotworowym i przydatne w raku skóry. Również preparat nanoemulżelu z metoksalenem jest stosowany w leczeniu łuszczycy . Nośnik zwiększa zarówno penetrację, jak i gromadzenie się metoksalenu w warstwach skóry.

Agenci fizyczni

Mikroigły

Mikroigły

Mikroigła należy do fizycznego wzmacniacza poprawiającego wchłanianie miejscowych cząsteczek leku do skóry. Nazywa się to „szturchaniem i łataniem”, ponieważ wykorzystuje małe igły i wbija się w skórę przez warstwę rogową naskórka . Te maleńkie igły zapewniają, że nie będą miały kontaktu z zakończeniami nerwowymi ani skórą naczynia krwionośne pod skórą, dzięki czemu można je łatwo usunąć ze skóry. Istnieje kilka rodzajów mikroigieł, pierwszy z nich to stałe mikroigły. Stałe mikroigły służą do wbijania się w skórę. Po usunięciu igieł po wprowadzeniu, miejscowe leki są nakładane na skórę. Zwiększa to zdolność leków do dyfuzji przez żywy naskórek . Drugi typ to mikroigła rozpuszczalna. Tego typu igły składają się z materiałów, które umożliwiają ich rozpuszczenie po wkłuciu w skórę, dzięki czemu nie ma potrzeby wyjmowania igieł po wstrzyknięciu. Trzeci rodzaj mikroigieł to pęczniejące mikroigły, które składają się z hydrożelu . Po wbiciu igły w skórę umożliwia płynu śródmiąższowego skóry do mikroigieł, dzięki czemu pęcznieje, aby rozprowadzić cząsteczki leku po skórze. Stwierdzono, że mikroigły są bezpieczne i skuteczne w zwiększaniu przepuszczalności skóry.